袁小鵬 陳傳寶 周 健 王小平 韓 明 鄭毅濤 王長(zhǎng)希 何曉順

橫紋肌溶解合并急性腎損傷供腎移植后受者的臨床療效

袁小鵬 陳傳寶 周 健 王小平 韓 明 鄭毅濤 王長(zhǎng)希 何曉順

目的：探討橫紋肌溶解癥合并急性腎損傷(AKI)供者腎移植后受者的臨床效果。 方法：回顧性分析中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2012年1月～2015年12月器官捐獻(xiàn)供者中，因橫紋肌溶解癥導(dǎo)致AKI的供者和腎移植受者臨床資料。 結(jié)果：8例供者因橫紋肌溶解癥導(dǎo)致AKI，供者血肌酸激酶峰值為10 623±3 692 U/L，血漿肌紅蛋白峰值為20 618±7 959 μg/L，血清肌酐峰值為483±176 μmol/L。其中3例接受血漿置換治療，2例行持續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)，1例接受體外膜肺氧合治療。16例受者，腎移植術(shù)后4例移植腎功能延遲恢復(fù)，4例移植腎功能緩慢恢復(fù)，其余8例受者移植腎功能恢復(fù)良好。隨訪6～46月，人腎均存活。術(shù)后6月和12月腎小球?yàn)V過(guò)率分別為65.4±13.5 ml/(min·1.73m2)和71.2±14.3 ml/(min·1.73m2)。 結(jié)論：接受橫紋肌溶解癥合并AKI患者供腎的受者腎移植術(shù)后移植腎功能恢復(fù)良好。出現(xiàn)AKI的器官捐獻(xiàn)供者應(yīng)該常規(guī)行橫紋肌溶解癥篩查。

腎移植 橫紋肌溶解癥 急性腎損傷 器官捐獻(xiàn)

隨著我國(guó)公民身后器官捐獻(xiàn)工作的逐步開(kāi)展，捐獻(xiàn)案例逐年增多。由于供者病情危重，ICU住院時(shí)間長(zhǎng)，急性腎損傷(AKI)發(fā)生率顯著升高。2012年1月至2015年12月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院共完成公民身后器官捐獻(xiàn)261例，其中52例(19.9%)合并AKI。導(dǎo)致器官供者AKI的原因復(fù)雜，包括基礎(chǔ)疾病、腦死亡相關(guān)的器官損傷、心臟死亡后的熱缺血損傷、住院期間的腎損傷(如心肺復(fù)蘇期間的熱缺血損傷、血容量不足引起的腎前性腎損傷、甘露醇腎損害和肌紅蛋白導(dǎo)致的腎小管阻塞等)。其中橫紋肌溶解癥導(dǎo)致肌紅蛋白釋放入血，阻塞腎小管引起供者AKI，被認(rèn)為是供腎移植的禁忌證[1]。本研究并發(fā)AKI的供者中，有8例存在明確的橫紋肌溶解癥，供腎移植后移植腎功能恢復(fù)良好。

資料與方法

橫紋肌溶解癥的診斷 橫紋肌溶解癥主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為[2]：血漿肌酸激酶(CK)>正常值10倍(或>2 000 U/L)，存在引起肌肉損傷的原因。其他診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血漿肌紅蛋白水平顯著升高、尿潛血試驗(yàn)陽(yáng)性但紅細(xì)胞少(提示存在尿肌紅蛋白)。

AKI的診斷 AKI根據(jù)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)確定[3]，本組供者均為F期，指與基線值相比，血清肌酐(SCr)增加3倍或絕對(duì)值>356.6 μmol/L，或腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降>75%；或持續(xù)24h尿量<0.3 ml/(kg·h)或無(wú)尿12h。

AKI供者的選擇方法 AKI供者的選擇方法根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的伴AKI腦死亡供者選擇程序加以改良[1,4]，主要選擇標(biāo)準(zhǔn)為：年齡<60歲；入院后最高肌酐清除率>60 ml/min(Cockcroft-Gault公式)；無(wú)腎臟疾病史；腎臟大小外形正常。供者尿量和SCr水平不作為供腎選擇標(biāo)準(zhǔn)。

供腎活檢 供者無(wú)尿或尿量<30 ml/h時(shí)，在器官獲取之前，患者家屬同意器官捐獻(xiàn)之后，行供者腎臟穿刺活檢。終末尿量≥30 ml/h時(shí)，在器官獲取后，行穿刺或楔形切除活檢。要求供腎活檢顯示無(wú)微血栓形成，無(wú)皮質(zhì)壞死，無(wú)明顯的慢性改變(>10%腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮和血管改變?nèi)缧?dòng)脈內(nèi)膜增厚和透明變性)。

器官保存 采用LifePort腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)器(Organ Recovery Systems)灌注保存腎臟。灌注液為KPS-1(Organ Recovery Systems)。灌注溫度4～8℃，設(shè)定灌注收縮壓為30 mmHg(平均灌注壓約25 mmHg)。灌注時(shí)間：如阻力<0.4 mmHg/(ml·min)，則應(yīng)手術(shù)需要隨時(shí)中斷灌注；如阻力>0.4 mmHg/(ml·min)，則一般要求灌注至少6h。本組病例要求腎臟體外機(jī)器灌注6h后，阻力指數(shù)<0.4 mmHg/(ml·min)。

免疫抑制治療 所有患者采用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)誘導(dǎo)治療[1.0 mg/(kg·d)×3～5d]，首劑在術(shù)中給予。術(shù)后采用他克莫司、嗎替麥考酚酯(MMF)和激素三聯(lián)免疫抑制治療。MMF在術(shù)后當(dāng)天開(kāi)始(1.0g，2次/d)，術(shù)后1月減量為0.75g，2次/d；他克莫司在最后一劑ATG當(dāng)天開(kāi)始，調(diào)整劑量至血藥谷值濃度術(shù)后3個(gè)月內(nèi)8～10 μg/L，術(shù)后3月以上為5～8 μg/L。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

結(jié) 果

供者資料 供者8例，均為男性，年齡33.8±9.1歲(14～41歲)，腦死亡器官捐獻(xiàn)(DBD)供者6例，心死亡器官捐獻(xiàn)(DCD)供者2例。死亡原因?yàn)椋很嚨溨履X外傷7例，腦出血1例(合并嚴(yán)重高鈉血癥、低鉀血癥和抽搐)。血漿CK峰值為10 623±3 692 U/L(3 186～15 555 U/L)，血漿肌紅蛋白峰值為20 618±7 959 μg/L(11 996～36 539 μg/L)，入院SCr為77±22 μmol/L(43～115 μmol/L)，SCr峰值為483±176 μmol/L(314～862 μmol/L)。6例供者捐獻(xiàn)手術(shù)前尿量>50 ml/h，2例供者無(wú)尿，行連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)，其中1例(例7)因持續(xù)低氧血癥同時(shí)接受者外膜肺氧合(ECMO)治療。3例供者接受血漿置換治療，其中2例接受1次治療，1例接受治療2次。供者的常規(guī)治療包括：糾正電解質(zhì)紊亂、液體擴(kuò)容治療和堿化尿液。本組供者未常規(guī)行甘露醇治療。供腎植入前活檢顯示均有不同程度急性腎小管壞死(ATN)，表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞顆粒及空泡變性，腎小管上皮細(xì)胞扁平，刷狀緣消失，甚至上皮細(xì)胞脫落壞死，裸基膜形成，管腔內(nèi)可見(jiàn)管型(圖1)。4例供者顯示有腎小球球性硬化，硬化比例分別為4.3%，3.6%，36.4%和4.2%(表1)。

受者資料 受者16例，男性11例、女性5例，年齡42.5±12.1歲(19～65歲)。冷缺血時(shí)間9.0±3.9h(3.5～16.0h)。機(jī)器灌注流量為101±31 ml/min(65～165 ml/min)，阻力指數(shù)為0.27±0.07 mmHg/(ml·min)[0.15～0.38 mmHg/(ml·min)] (表2)。

移植結(jié)果 腎移植術(shù)后4例(25.0%)發(fā)生移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)(指術(shù)后1周內(nèi)行血液透析治療)，DGF時(shí)間(指手術(shù)至最后一次透析治療的時(shí)間)分別為7d、8d、11d和15d；4例發(fā)生移植腎功能緩慢恢復(fù)(指術(shù)后第5天受者SCr水平降低<50%)；其余8例受者移植腎功能恢復(fù)良好。所有受者術(shù)后未發(fā)生外科并發(fā)癥，未發(fā)生移植腎原發(fā)性無(wú)功能(PNF)。隨訪6～46月，所有受者和移植腎均存活。發(fā)生移植腎急性排斥反應(yīng)1例(6.3%)。術(shù)后1月、6月和12月以MDRD公式估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)分別為56.8±10.7 ml/(min·1.73m2)、65.4±13.5和71.2±14.3 ml/(min·1.73m2)。

圖1 供腎植入前活檢病理改變(PAS，×200)A：腎小管上皮細(xì)胞扁平，刷狀緣消失，甚至上皮細(xì)胞壞死脫落；B、C：腎小管內(nèi)管型形成，有管型的小管上皮細(xì)胞透明變性嚴(yán)重，無(wú)管型的小管損傷相對(duì)較輕；D：腎小管僵硬，管腔擴(kuò)大，上皮細(xì)胞空泡變性

表1 供者臨床及腎活檢資料

DBD：腦死亡后器官捐獻(xiàn)；DCD：心臟死亡后器官捐獻(xiàn)；CK：肌酸激酶；SCr：血清肌酐；CRRT：連續(xù)腎臟替代治療；PP：血漿置換；CVA：腦血管疾?。籄TN：急性腎小管壞死；GS：腎小球硬化；MVA：機(jī)動(dòng)車車禍

表2 16例受者的一般資料

HLA：人類白細(xì)胞抗原；eGFR:估算的腎小球?yàn)V過(guò)率

討 論

因供腎極度緊缺，自從開(kāi)展器官移植捐獻(xiàn)工作以來(lái)，我們特別重視AKI供者的維護(hù)和腎臟的利用。2013年，我們即發(fā)現(xiàn)合并AKI的DCD供腎移植后近期效果良好[5]。隨著本院器官捐獻(xiàn)的方式逐漸轉(zhuǎn)向以腦死亡供者為主，我們也發(fā)現(xiàn)，合并AKI的DBD供者供腎移植術(shù)后的近期效果同樣良好[6]。供者AKI的可能原因有很多，有些原因(如供者發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血)可能導(dǎo)致供腎不能用于移植，了解供者發(fā)生AKI的原因仍然重要。供者AKI的原因可能是多重的，確定主要的原因有時(shí)很困難。

橫紋肌溶解癥是創(chuàng)傷患者AKI的常見(jiàn)原因。橫紋肌溶解后產(chǎn)生的肌紅蛋白由腎小球?yàn)V過(guò)至腎小管，引起腎小管堵塞和損傷，其病理變化類似ATN壞死。橫紋肌溶解的原因包括：肌肉損傷(創(chuàng)傷、高熱)、肌肉過(guò)度運(yùn)動(dòng)(癲癇、譫妄狀態(tài))、肌肉缺血(長(zhǎng)時(shí)間壓迫)及代謝性疾病(高鈉血癥、低鉀血癥和低鈉血癥等)。橫紋肌溶解癥的診斷主要依賴血漿CK和血漿肌紅蛋白水平檢測(cè)。一般認(rèn)為血漿CK>正常值5倍(或>1 000 U/L)可診斷為橫紋肌溶解癥[7]。CK升高程度與肌肉損傷程度呈正相關(guān)[8]，當(dāng)CK>5 000 U/L時(shí)，約50%的患者會(huì)發(fā)生AKI[9]。因橫紋肌溶解癥導(dǎo)致AKI的患者，其腎功能通常在損傷后10～14d恢復(fù)。血漿和尿肌紅蛋白水平對(duì)診斷橫紋肌溶解癥比CK水平更具特異性，但是血漿肌紅蛋白半衰期短[7]，易產(chǎn)生假陰性，而且通常在供者評(píng)估中，并未常規(guī)檢查血漿和尿肌紅蛋白水平。有作者認(rèn)為高肌紅蛋白尿癥合并AKI是供腎移植的禁忌證[1]，也有作者報(bào)道這些供者供腎移植后效果良好[10-11]。我們回顧性分析本院近4年的器官捐獻(xiàn)案例，共發(fā)現(xiàn)8例典型的橫紋肌溶解癥合并AKI的供者，其供腎移植后，移植腎功能良好。由于供者多數(shù)為摩托車車禍致腦外傷的青年男性，其移植術(shù)后1年的腎功能水平與腎功能正常的標(biāo)準(zhǔn)腦死亡供者相似。

橫紋肌溶解癥相關(guān)的AKI供腎可能存在不同程度的腎小管損傷(圖1)、慢性病變(腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、小動(dòng)脈透明變性和動(dòng)脈纖維性內(nèi)膜增厚)和微血栓形成的情況。一般情況下，腎小管損傷或壞死并不是供腎使用的禁忌證[1]。在供者腎功能沒(méi)有恢復(fù)正常時(shí)，建議行植入前活檢以排除慢性病變、微血栓形成和皮質(zhì)壞死。慢性病變不但影響移植腎功能，而且是移植腎原發(fā)性無(wú)功能的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。本組患者植入前活檢有4例存在腎小球硬化，其中3例硬化比例很低(分別為4.3%，3.6%和4.2%)，另1例硬化比例36.4%，但是考慮到穿刺標(biāo)本腎小球數(shù)量少，存在取樣偏倚，供者年輕(33歲)，無(wú)高血壓病史，最大肌酐清除率為131 ml/min，盡管供者無(wú)尿，并接受持續(xù)性腎臟替代治療和ECMO治療，最后還是使用了供腎，術(shù)后移植腎功能恢復(fù)良好，兩個(gè)供腎術(shù)后6月eGFR分別為62 ml/(min·1.73m2)和68 ml/(min·1.73m2)。橫紋肌溶解癥供者應(yīng)特別注意同時(shí)存在彌漫性血管內(nèi)凝血的情況。在車禍致腦損傷和肌肉損傷的供者，尤其是在開(kāi)放性顱腦損傷和有大量輸血史的患者，損傷的腦組織釋放脂肪、磷脂和凝血致活酶等物質(zhì)，進(jìn)入血液循環(huán)后可激活內(nèi)源性和外源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致纖維蛋白血栓形成。本單位今年有1例摩托車車禍致腦死亡供者(15歲男性，峰值CK 11 119 U/L，峰值血肌紅蛋白14 980 μg/L，峰值尿肌紅蛋白14 290 μg/L，器官獲取前尿量220 ml/h，終末SCr 425 μmol/L)，器官獲取后植入前活檢發(fā)現(xiàn)供腎腎小球節(jié)段性纖維素性血栓形成，比例高達(dá)68%(15/22)，遂丟棄供腎。在無(wú)慢性病變和腎小球血栓形成時(shí)，橫紋肌溶解癥導(dǎo)致AKI的供腎，其腎移植術(shù)后預(yù)后良好。

橫紋肌溶解癥的治療建議包括去除肌肉損傷的原因、液體擴(kuò)容治療、堿化尿液和甘露醇治療。但是并無(wú)確切的證據(jù)支持某項(xiàng)治療可改變自然病程[13]。積極地?cái)U(kuò)容治療以保證尿量200～300 ml/h對(duì)于預(yù)防肌紅蛋白管型的繼續(xù)形成至關(guān)重要。但是對(duì)于器官捐獻(xiàn)供者，考慮到積極擴(kuò)容治療后液體向第三間隙轉(zhuǎn)移可能對(duì)其他器官(如心、肺和肝臟)造成不良影響，一般很難通過(guò)積極擴(kuò)容達(dá)到尿量目標(biāo)[10]?？尚械淖龇ㄊ窃诰S持正常容量后給予利尿劑，并堿化尿液(維持pH>6.5)。我們發(fā)現(xiàn)在少尿的病例，行血漿置換可快速降低血漿肌紅蛋白水平，使供者尿量增加。但是考慮到血漿置換成本昂貴，而供者即使發(fā)生DGF，其時(shí)間亦較短，對(duì)于后續(xù)的案例，我們未再行血漿置換治療。我們?cè)缙谝苍囉昧烁事洞贾委?，似乎加重了腎損傷，故目前也未采用。對(duì)于橫紋肌溶解癥供者，目前我們的常規(guī)處理方法是：維持正常容量，給予利尿劑，并堿化尿液，在可能的情況下，盡快獲取器官，讓供腎脫離高肌紅蛋白水平環(huán)境，術(shù)中及術(shù)后給予利尿劑，并繼續(xù)堿化尿液。

總之，對(duì)于發(fā)生AKI尤其是已經(jīng)發(fā)生AKI的供者，應(yīng)該常規(guī)檢測(cè)供者血漿CK和肌紅蛋白水平。在明確發(fā)生橫紋肌溶解后，可做相應(yīng)處理。在無(wú)慢性病變和腎小球毛細(xì)血管微血栓形成的基礎(chǔ)上，因肌紅蛋白阻塞腎小管所引起的腎損傷通?；謴?fù)迅速，腎小管損傷的程度對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響；術(shù)后即使發(fā)生DGF，其恢復(fù)時(shí)間亦較短，移植腎功能水平恢復(fù)亦很理想，預(yù)后良好。

1 Zuckerman JM,Singh RP,Farney AC,et al.Single center experience transplanting kidneys from deceased donors with terminal acute renal failure.Surgery,2009,146(4):686-694.

2 李世軍,許書添,高二志,等.橫紋肌溶解癥相關(guān)急性腎損傷.腎臟病與透析腎移植雜志,2016,25(1):14-19.

3 Bellomo R,Ronco C,Kellum JA,et al.Acute renal failure - definition,outcome measures,animal models,fluid therapy and information technology needs:the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group.Crit Care,2004,8(4):R204-212.

4 Sonnenday CJ,Cooper M,Kraus E,et al.The hazards of basing acceptance of cadaveric renal allografts on pulsatile perfusion parameters alone.Transplantation,2003,75(12):2029-2033.

5 袁小鵬,韓明,王小平,等.心臟死亡器官捐獻(xiàn)供者腎移植29例報(bào)告.腎臟病與透析腎移植雜志,2013,22(4):349-352.

6 袁小鵬,王長(zhǎng)希,周健,等.伴急性腎功能衰竭的腦死亡器官捐獻(xiàn)供者供腎移植26例報(bào)告.中華器官移植雜志,2014,35(12):711-714.

7 Lappalainen H,Tiula E,Uotila L,et al.Elimination kinetics of myoglobin and creatine kinase in rhabdomyolysis:implications for follow-up.Crit Care Med,2002,30(10):2212-2215.

8 Oda J,Tanaka H,Yoshioka T,et al.Analysis of 372 patients with Crush syndrome caused by the Hanshin-Awaji earthquake.J Trauma,1997,42(3):470-475.

9 Veenstra J,Smit WM,Krediet RT,et al.Relationship between elevated creatine phosphokinase and the clinical spectrum of rhabdomyolysis.Nephrol Dial Transplant,1994,9(6):637-641.

10 Mekeel KL,Moss AA,Mulligan DC,et al.Deceased donor kidney transplantation from donors with acute renal failure due to rhabdomyolysis.Am J Transplant,2009,9(7):1666-1670.

11 Joshi S,Ayyathurai R,Eldefrawy A,et al.Rhabdomyolysis with acute kidney injury in deceased donors is not a contraindication for kidney donation.Int Urol Nephrol,2012,44(4):1107-1111.

12 Kosmoliaptsis V,Salji M,Bardsley V,et al.Baseline donor chronic renal injury confers the same transplant survival disadvantage for DCD and DBD kidneys.Am J Transplant,2015,15(3):754-763.

13 Holt SG,Moore KP.Pathogenesis and treatment of renal dysfunction in rhabdomyolysis.Intensive Care Med,2001,27(5):803-811.

(本文編輯 心 平)

Kidney transplantation from donors with rhabdomyolysis and acute kidney injury

YUANXiaopeng,CHENChuanbao,ZHOUJian，WANGXiaoping,HANMing,ZHENGYitao,WANGChangxi,HEXiaoshun

ThirdDivisionofOrganTransplantCenter,EasternCampusofFirstAffiliatedHospital,SunYat-SenUniversity,Guangzhou510700,China

WANGChangxi(E-mail:wcx6363@163.com)

Objective：To explore the clinical effect of kidney transplantation from donors with acute kidney injury (AKI) and rhabdomyolysis. Methodology：Kidney transplantation from donors with AKI and rhabdomyolysis from January 2012 to December 2015 was retrospectively reviewed. AKI was defined by RIFLE criteria. Rhabdomyolysis was defined by creatinine kinase (CK) level higher than five times normal (> 1 000 U/L) in conjunction with high serum myoblobin. Results：Eight donors suffered from rhabdomyolysis and AKI with peak CK 10 623±3 692 U/L, peak serum myoblobin 20 618±7 959 μg/L and peak serum creatinine 483±176 μmol/L. Three donors received plasmapheresis therapy (1～2 sessions), 2 donors received continuous renal replacement therapy and 1 donor received extra-corporeal membrane oxygenation treatment. Kidneys from these donors were transplanted into 16 recipients with 4 cases (25.0%) of delayed graft function, 4 cases of slow graft function and 8 cases of normal graft function. With a follow-up of 6-46 months, all patients and renal grafts survived. Mean 6 and 12-month glomerular filtration rate were 65.4±13.5 and 71.2±14.3 mL/(min·1.73m2) respectively. Conclusion：Kidneys from donors with AKI and rhabdomyolysis have excellent short-term outcomes. Routine Screening for rhabdomyolysis should be recommended in deceased donors with acute renal injury.

kidney transplantation rhabdomyolysis acute kidney injury organ donation

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.005

衛(wèi)生部部屬(管)醫(yī)院臨床學(xué)科重點(diǎn)項(xiàng)目(2010159)；廣東省科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(2011A030400005)

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院東院器官移植三區(qū)(廣州，510700)

王長(zhǎng)希(E-mail:wcx6363@163.com)

2016-02-09

? 2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有