八珍湯加減輔助化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對(duì)化療不良反應(yīng)的影響研究

李涵　姬廣輝　郭立杰

摘要 目的：探討八珍湯加減輔助化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對(duì)化療不良反應(yīng)的影響。方法：選取2014年9月至2016年12月海軍總醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者154例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組77例。對(duì)照組予以GP化療方案治療，觀察組予以GP化療方案聯(lián)合八珍湯加減治療，對(duì)2組間血細(xì)胞水平、外周血T淋巴細(xì)胞水平、生命質(zhì)量評(píng)分進(jìn)行觀察并記錄，同時(shí)對(duì)其臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較。結(jié)果：觀察組總有效率（51.95%）顯著高于對(duì)照組總有效率（35.07%）（P<0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組治療后血清紅細(xì)胞（RBC）、白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT）水平較高，治療后外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+水平較高，治療后FACT-L量表各項(xiàng)內(nèi)容評(píng)分及總分較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組患者發(fā)生的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能異常、腎功能損傷、周圍神經(jīng)毒性，觀察組各不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：八珍湯加減輔助化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效確切，能明顯減輕骨髓抑制，改善患者免疫功能及生命質(zhì)量，減少化療引起的各種不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 晚期非小細(xì)胞肺癌；八珍湯加減；臨床療效；免疫功能；化療不良反應(yīng)

Abstract Objective：To investigate the clinical efficacy of Modified Bazhen Decoction with adjuvant therapy of chemotherapy on advanced non-small cell lung cancer and its toxic and side effects on chemotherapy.Methods：A total of 154 patients with advanced non-small cell lung cancer treated in Department of Internal Medicine in Navy General Hospital from September 2014 to December 2016 were selected and divided into control group and observation group according to random number table method，with 77 patients in each group.The control group was treated with GP chemotherapy regimen，and the patients in the experiment group were given Modified Bazhen Decoction on the basis of the same treatment of control group.The level of blood cells，the levels of T lymphocyte in peripheral blood，the quality of life score in both group after the treatment were observed and recorded，and the clinical effect and the incidences of adverse reaction were compared.Results：The effective rate of the experiment group （51.95%） was significantly higher than that of the control group （35.07%） （P<0.05）.After treatment，compared with the control group，the serum levels of red blood cell （RBC），white blood cell （WBC） and platelet （PLT） increased in the observation group，the peripheral blood CD3+、CD4+ T lymphocytes and CD4+/ CD8+ levels were increased，and the contents of the FACT-L scale score and the total score were increased （P<0.05）.The adverse reactions of patients in both groups mainly consist gastrointestinal reactions，bone marrow suppression，abnormal liver function，renal function damage，peripheral neurotoxicity，and the incidence of adverse reactions of the experiment group was lower than the control group （P<0.05）.Conclusion：The Modified Bazhen Decoction with adjuvant therapy of chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer has curative effects.It can significantly reduce bone marrow suppression，improve immune function and quality of life of the patients，and reduce the toxic and side effects caused by chemotherapy.

Key Words Advanced non-small cell lung cancer； Modified Bazhen Decoction； Clinical curative effect； Immune function； Toxic and side effects of chemotherapy

中圖分類號(hào)：R285.6；R242文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.028

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，其中包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌等在內(nèi)的非小細(xì)胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）約占85%左右[1]。流行病學(xué)資料顯示，2012年全球有182萬新發(fā)肺癌患者，158萬患者因肺癌死亡，而我國(guó)肺癌發(fā)病率約為48.32/10萬，并且逐年上升，預(yù)計(jì)2025年，我國(guó)肺癌患者將達(dá)到100萬[2-3]，已經(jīng)成為首要公共健康問題。NSCLC的癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂及擴(kuò)散轉(zhuǎn)移速度均低于小細(xì)胞肺癌，但是其臨床癥狀不典型，以胸部脹痛、咳嗽、痰血、低熱等為早期癥狀，確診時(shí)已經(jīng)有75%的患者處于中晚期[4]，失去手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。對(duì)于晚期NSCLC，化學(xué)治療是最主要的手段，其對(duì)于延長(zhǎng)患者生存期和改善患者生命質(zhì)量有重要意義[4]。但是，化療藥物的不良反應(yīng)較強(qiáng)，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷正常的細(xì)胞、組織，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量以及治療效果，因此，減輕化療不良反應(yīng)是晚期NSCLC治療中的主要問題之一。已經(jīng)有研究證實(shí)，中醫(yī)藥具有藥物來源豐富、作用靶點(diǎn)多、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，配合化療具有減毒增效的作用[5]。本次即探討八珍湯加減輔助化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對(duì)化療不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月至2016年12月海軍總醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者154例，所有患者經(jīng)我科病房審核通過，均已接受內(nèi)固定手術(shù)治療；將無法耐受治療等患者排除在外。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組77例。對(duì)照組予以GP化療方案治療，其中男47例，女30例；年齡35～70歲，平均年齡（54.63±8.27）歲；病理類型：鱗癌28例，腺癌32例，腺鱗癌17例；腫瘤TNM臨床分期：Ⅲa期32例，Ⅲb期29例，Ⅳ期16例；腫瘤部位：中央型40例，周圍型37例；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以八珍湯加減治療，其中男44例，女33例；年齡37～68歲，平均年齡（54.93±8.19）歲；病理類型：鱗癌29例，腺癌33例，腺鱗癌15例；腫瘤TNM臨床分期：Ⅲa期34例，Ⅲb期30例，Ⅳ期13例；腫瘤部位：中央型42例，周圍型35例。2組間一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）診斷符合2011年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）》制訂的非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，TNM臨床分期為Ⅲa-Ⅳ期，經(jīng)病理學(xué)檢查確診；2）功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）≥70；3）預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；4）患者或家屬簽訂知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以內(nèi)；2）合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎功能異常、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、造血功能障礙等；3）合并其他部位惡性腫瘤的患者；4）近3個(gè)月內(nèi)接受任何放療、化療、靶向治療等治療的患者；5）精神、神志異常，依從性差的患者；6）缺乏完整的臨床資料的患者。

1.4 治療方法 2組患者均常規(guī)給予水化、利尿、止吐藥、保肝藥、保護(hù)胃黏膜藥物、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥處理對(duì)照組患者予以GP化療方案治療，給予注射用鹽酸吉西他濱（美國(guó)ELI LILLY AND COMPANY，注冊(cè)證號(hào)：H20110535）1 000 mg/m2，溶于100 mL 0.9% NaCl溶液中，30～60 min內(nèi)靜脈滴注，d1，d8；給予注射用順鉑（齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073652）25 mg/m2，溶于250 mL 0.9% NaCl溶液中，靜脈滴注，d1～d3。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以八珍湯加減（黨參30 g、黃芪15 g，女貞子、補(bǔ)骨脂、白術(shù)、茯苓、炒神曲、雞內(nèi)金、焦山楂、當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃各10 g，甘草6 g，進(jìn)行30 min的浸泡將水加入其中煎煮到200 mL，100 mL/次，2次/d，早晚溫服。3周為1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血細(xì)胞水平檢測(cè) 治療前后分別將患者5 mL清晨空腹靜脈血采集下來，進(jìn)行15 min的離心，將速率設(shè)定為3 000 r/min，將血清分離出來，采用全自動(dòng)血液分析儀（LH 755型，美國(guó)貝克曼庫爾特公司），檢測(cè)血清中紅細(xì)胞（RBC）、白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT）水平。

1.5.2 外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平檢測(cè) 治療前后分別將患者5 mL清晨空腹靜脈血采集下來，在含有枸櫞酸鈉的抗凝管中放置，采用流式細(xì)胞儀（Attune NxT型，美國(guó)Thermo Fisher Scientific公司）對(duì)外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞水平進(jìn)行檢測(cè)，并將CD4+/CD8+水平計(jì)算出來。

1.5.3 生命質(zhì)量評(píng)價(jià) 治療前后，采用肺癌患者生命質(zhì)量測(cè)定量表（FACT-L 4.0）[8]從生理狀況（PWB）、社會(huì)/家庭狀況（SWB）、情感狀況（EWB）、功能狀況（FWB）、肺癌相關(guān)癥狀（LCS）五個(gè)方面評(píng)價(jià)患者的生命質(zhì)量，其中PWB、SWB、FWB分值分別為0～28分，EWB分值為0～24分，LCS分值為0～36分，計(jì)算總分，評(píng)分越高，提示患者的生命質(zhì)量越好。

1.5.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療后，記錄2組患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能異常、腎功能損傷、周圍神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并計(jì)算其發(fā)生率。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑之和較基線狀態(tài)縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑之和較基線狀態(tài)縮小<30%或增加<20%；進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑之和較基線狀態(tài)增加≥20%，或有新發(fā)病灶出現(xiàn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示符合正態(tài)性的計(jì)量資料，以配對(duì)樣本t及獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用百分率（%）表示計(jì)數(shù)資料，予以RxC卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組治療后有效率為51.95%（40/77）明顯高于對(duì)照組治療后有效率為35.07%（27/77）（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后血清RBC、WBC、PLT水平比較 對(duì)照組患者治療后血清RBC、WBC、PLT水平均顯著低于治療前（P<0.05），觀察組患者治療后血清RBC、WBC、PLT水平均顯著低于治療前（P<0.05），觀察組患者治療后血清RBC、WBC、PLT水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），但2組患者治療前血清RBC、WBC、PLT水平之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 對(duì)照組患者治療后外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+水平均顯著低于治療前（P<0.05），觀察組患者治療后外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+水平均顯著高于治療前（P<0.05），觀察組患者治療后外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；2組患者治療前后的外周血CD8+T淋巴細(xì)胞水平之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后生命質(zhì)量評(píng)分比較 對(duì)照組患者治療后FACT-L各項(xiàng)內(nèi)容評(píng)分及總分均顯著高于治療前（P<0.05），觀察組患者治療后FACT-L各項(xiàng)內(nèi)容評(píng)分及總分均顯著高于治療前（P<0.05），觀察組患者治療后FACT-L各項(xiàng)內(nèi)容評(píng)分及總分均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組患者發(fā)生的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能異常、腎功能損傷、周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。

3 討論

NSCLC是臨床上常見的惡性腫瘤之一，近年來，其發(fā)病率及死亡率隨著我國(guó)環(huán)境污染的加重以及人口老齡化程度的加深，呈現(xiàn)不斷上升及低齡化趨勢(shì)，引起了社會(huì)的廣泛關(guān)注?；熓侵委煇盒阅[瘤的的主要有效手段之一，在晚期NSCLC的治療中應(yīng)用較廣，但是化療是全身性治療手段，藥物能夠隨血液循環(huán)作用于全身的絕大部分器官和組織，而化療藥物是細(xì)胞毒性藥物，具有較差的選擇性，一方面能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制，另一方面也會(huì)抑制正常細(xì)胞，引發(fā)一系列不良反應(yīng)，給患者的預(yù)后造成嚴(yán)重影響[9]。因此，防治化療的不良反應(yīng)在晚期NSCLC的治療中尤為重要。中醫(yī)認(rèn)為，肺癌屬于“胸痛”“肺積”“咳嗽”“息賁”等范疇[10]，病機(jī)為正氣虧虛，無力驅(qū)邪外出，邪毒犯肺，淤積于內(nèi)，臟腑功能失調(diào)，日久成癌；《醫(yī)學(xué)正傳》云“大毒之病，必有大毒之藥攻之”，化療藥物即為“大毒之藥”，屬于內(nèi)毒范疇，能夠損耗氣陰，加重正氣虧虛，臟腑失調(diào)。治療應(yīng)以扶正補(bǔ)虛為主。本次研究采用八珍湯加減輔助化療來治療，八珍湯為氣血雙補(bǔ)的代表方劑，方中黨參、熟地黃為君，可益氣養(yǎng)血，白術(shù)、茯苓可健脾滲濕，助黨參益氣為臣，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血和營(yíng)，助熟地黃滋養(yǎng)心肝為臣，川芎行氣活血，為熟地黃、當(dāng)歸、白芍之佐藥，使其補(bǔ)而不滯，甘草為時(shí)藥，可益氣和中，調(diào)和諸藥，此次在原方基礎(chǔ)上加用女貞子、補(bǔ)骨脂為臣藥，補(bǔ)益腎陰腎陽，黃芪佐助黨參補(bǔ)氣，炒神曲、雞內(nèi)金、焦山楂健脾開胃，為佐助藥，全方共奏益氣養(yǎng)血、健脾補(bǔ)腎之效。有研究顯示，八珍湯具有提高造血功能，調(diào)節(jié)免疫功能的作用，對(duì)于肺癌化療所致的白細(xì)胞減少具有較好治療作用[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率（51.95%）顯著高于對(duì)照組總有效率（35.07%）（P<0.05），表明八珍湯加減能夠提高化療對(duì)于晚期NSCLC的治療效果。

化療藥物具有細(xì)胞毒性，能夠影響DNA的合成及修復(fù)過程，對(duì)于正常細(xì)胞，特別是增殖旺盛的骨髓造血細(xì)胞、胃腸道黏膜上皮細(xì)胞等具有較強(qiáng)的殺傷作用，藥物主要經(jīng)過血液循環(huán)吸收，經(jīng)肝臟、腎臟代謝、活化、滅活以及排泄[12-13]，故常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能異常、腎功能損傷、周圍神經(jīng)毒性等，本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清RBC、WBC、PLT水平高于對(duì)照組，觀察組各不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），表明八珍湯加減能夠有效防治骨髓抑制以及其他化療不良反應(yīng)，與化療方案聯(lián)合使用具有減毒作用。

肺癌患者體內(nèi)有免疫逃逸現(xiàn)象，有免疫功能紊亂和低下普遍存在[14]，同時(shí)主要為細(xì)胞免疫。在細(xì)胞免疫細(xì)胞中，T淋巴細(xì)胞占有極為重要的地位，化療可以使得T淋巴細(xì)胞水平降低，免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用減弱，促進(jìn)腫瘤發(fā)展。CD3+、CD4+、CD8+是常見的T淋巴細(xì)胞亞群，CD3+代表總T細(xì)胞，CD4+T淋巴細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞，對(duì)機(jī)體免疫功能有正向調(diào)節(jié)作用，可提高抗腫瘤能力；CD8+T淋巴細(xì)胞則為細(xì)胞毒T細(xì)胞，作用與CD4+T淋巴細(xì)胞相反，可以抑制淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能，促進(jìn)抗腫瘤能力的減弱。本研究顯示，觀察組患者治療后外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），表明八珍湯加減能夠避免化療造成的免疫功能下降，改善機(jī)體抗腫瘤能力。生命質(zhì)量研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后FACT-L各項(xiàng)內(nèi)容評(píng)分及總分高于對(duì)照組（P<0.05），表明八珍湯加減能有效改善患者生命質(zhì)量，這與周向群等[15]的研究結(jié)果相類似。

綜上所述，八珍湯加減輔助化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效確切，能明顯減輕骨髓抑制，改善患者免疫功能及生命質(zhì)量，減少化療引起的各種不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

[1]鄭玉龍，徐農(nóng).晚期肺腺癌的內(nèi)科治療策略[J].實(shí)用腫瘤雜志，2014，29（5）：403-407.

[2]International Agency for Research on Cancer.GLOBOCAN 2012：estimated cancer incidence，mortality and prevalence worldwide in 2012[J].2014，9（7）：103022.

[3]張懷寶，劉嘉湘.益氣養(yǎng)陰法治療肺癌的研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥論壇雜志，2013，33（12）：142-144.

[4]盧凱，陳新初.抗癌扶正湯治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者近期療效觀察[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技，2015，22（3）：315-316.

[5]李衛(wèi)星.參麥注射液聯(lián)合吉西他濱化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌生活質(zhì)量的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2013，56（20）：1141-1143.

[6]支修益，吳一龍，馬勝林，等.原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）[J].中國(guó)肺癌雜志，2012，15（12）：677-688.

[7]Nishino M，Jagannathan J P，Ramaiya N H，et al.Revised RECIST guideline version 1.1：What oncologists want to know and what radiologists need to know[J].AJR，2010，195（2）：281-289.

[8]Basarik B，Gksel T，Erbaycu A E，et al.FACT-L （functional assessment of cancer therapy-lung） psychometric properties of the Turkish version of quality of life scale （validity and reliability） and determination using the clinic （Akkaya-1 project）[J].European Respiratory Journal，2013（42）：4499.

[9]王小玲.化療治療腫瘤的毒副作用及相應(yīng)護(hù)理研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，6（14）：160-162.

[10]朱潔，葉麗紅.中醫(yī)藥治療肺癌概況[J].湖南中醫(yī)雜志，2013，29（2）：137-138.

[11]劉安琪，畢紅霞.八珍湯加減對(duì)肺癌化療所致白細(xì)胞減少療效及血清IL-2變化的臨床研究[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2015，34（5）：49-50.

[12]蔣玥，朱璞玉，蘇廣，等.中醫(yī)藥防治惡性腫瘤化療毒副反應(yīng)的治則探討[J].新中醫(yī)，2013，45（6）：186-187.

[13]張星星，童佳兵，楊程，等.肺癌化療毒副反應(yīng)中西醫(yī)探討[J].臨床肺科雜志，2016，21（1）：152-155.

[14]Datar I，Schalper K A.Epithelial-Mesenchymal Transition and Immune Evasion during Lung Cancer Progression：The Chicken or the Egg？[J].Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research，2016，22（14）：3422.

[15]周向群，周志軍，周向榮.八珍湯加減對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生活質(zhì)量及免疫功能的影響[J].江西醫(yī)藥，2014，29（11）：1257-1259.

（2018-03-29收稿 責(zé)任編輯：徐穎）