和 龍，劉新琦，王 玲，趙 俠

(1 北京寬厚醫(yī)藥科技有限公司，北京 100176,helong@funhaumed.com；2 吉林大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，吉林 長春 130012；3 北京大學第一醫(yī)院臨床試驗中心，北京 100034)

我國兒童總數(shù)有2.2億，占總?cè)丝诘?6.6%[1]。兒童惡性腫瘤的患病率、病死率逐年上升，已經(jīng)成為兒童第二大常見死亡原因[2]。但目前用于兒童藥物臨床治療資料匱乏[3]。因缺乏臨床安全性及有效性數(shù)據(jù)，多數(shù)藥物沒有針對兒童的規(guī)格和劑型，兒童用藥劑量大多由成人劑量簡單折算，大大增加了兒童用藥不良反應(yīng)的發(fā)生率[4]。氯法拉濱是細胞毒類抗腫瘤藥物，于2004年被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)通過快速通道批準用于治療1～21歲人群難治性或復發(fā)性白血病。它是十幾年來第一個獲批特異性用于兒童白血病的化療藥，也是唯一一個獲批優(yōu)先用于兒童治療的新藥[5]。2010年原國家食品藥品監(jiān)督管理局批準在國內(nèi)開展氯法拉濱注射液治療難治性或復發(fā)性急性淋巴細胞白血病的臨床試驗。該試驗在北京大學第一醫(yī)院、北京大學人民醫(yī)院等多家中心開展，在試驗進行過程中，經(jīng)歷了兒童參與臨床試驗帶來的困難與挑戰(zhàn)，總結(jié)了兒童腫瘤患者在參加藥物臨床試驗的倫理學實踐方面的思考。

1 對目前兒童抗腫瘤藥物臨床試驗現(xiàn)狀的分析

兒童作為一個特殊群體，其生長發(fā)育均處于高速階段，這就造成了兒童的病理、生理狀況、藥代動力學、藥效動力學有著自己獨特的特點，與成人有著顯著差異，導致在用藥過程中較成人有更大的風險[6]。兒童臨床試驗相比較成人的臨床試驗來說具有更多困難：①兒童臨床藥物試驗費用高，人力物力投入大，但是兒科用藥市場小，且審批程序繁瑣、開發(fā)利潤低；②受試者招募登記困難；目標適應(yīng)證人群基數(shù)小，受試者依從性差；③評價無法選擇健康受試者及單獨的安慰劑對照，方案設(shè)計困難[7]。這都造成了在抗腫瘤藥物中沒有專門針對兒童的特異性藥物。因此，開展兒童抗腫瘤藥物臨床試驗成為迫切的需要。而針對兒童抗腫瘤藥物臨床試驗的倫理學思考成了開展臨床試驗的前提。

目前兒童受試者參與臨床試驗仍然存在著許多困難，如：①兒童認知能力受到年齡限制，臨床試驗知情同意過程困難。知情同意流于形式，不能充分考慮兒童患者的意見，知情同意書過于專業(yè)，研究者與受試者或受試方溝通時過于專業(yè)，存在誘導性的話語或者告知信息不全面，這些都會影響知情同意書的簽署，對于兒童受試者存在一定的安全隱患；②研究者試驗方案不符合兒童受試者安全保障的要求，在設(shè)計、制定臨床試驗方案時，缺乏針對兒童受試者的生理、心理不成熟和同意能力不完整一系列具有特殊性問題而提出的安全保障措施。評價無法選擇健康受試者及單獨的安慰劑對照，方案設(shè)計困難；③忽略受試者監(jiān)護人對受試者的影響，監(jiān)護人對臨床試驗的不了解，會間接影響受試者的情緒，從而影響受試者的依從性等問題；④兒童腫瘤受試者入院時一般年紀較小，不僅與社會學校脫節(jié)，還要面臨多次給藥，數(shù)次抽血、骨穿等痛苦的經(jīng)歷，這對他們的身心造成了一定傷害，也不利于他們以后的成長和臨床試驗的進行[7-8]。

2 知情同意過程應(yīng)充分考慮兒童患者本人的意愿

氯法拉濱的試驗方案由北京大學第一醫(yī)院和北京大學人民醫(yī)院兒科及血液科一線醫(yī)師進行設(shè)計，選擇年齡1～21歲(包含界值)的患者，男女不限。但是大多數(shù)兒童患者無完全自主作出知情并選擇同意與否的能力，因此需要征得其監(jiān)護人的同意。然而僅監(jiān)護人的知情和同意并不能代表受試兒童本人的全部意愿。兒童通?？紤]的角度與成人有差異。學齡階段的兒童已經(jīng)具備一定的判斷能力，并能獨立地進行一些有目的的活動，他們會意識到他人對自己的期望，會因受到贊賞而產(chǎn)生成功和信任感，也可能因受到責備而感到失落和抵觸[9]。因此兒童的行為往往會受到監(jiān)護人的影響，而大多數(shù)父母會替孩子做出決定是否同意參加臨床試驗，6歲以下年幼的受試者甚至不知道自己在接收什么樣的治療，只會聽從父母的安排。這樣的操作無法保證受試者本人真正的知情，作為臨床試驗的實際參與者卻無法真正參與到試驗中。本研究在知情過程中，研究者不僅會向受試者父母明確告知試驗流程、目的、獲益及風險，還會對具備知情能力的兒童及青少年告知這是一個什么試驗，需要進行哪些檢查，可能會治療他的病，但是如果出現(xiàn)不舒服的反應(yīng)一定要及時告知父母、醫(yī)務(wù)人員。大多數(shù)孩子都會有自己的考量，不管他的選擇如何，這都應(yīng)該是作為一名兒童受試者值得去尊重的意見。

3 臨床試驗的方案設(shè)計應(yīng)與兒科臨床實踐緊密結(jié)合

3.1 對照組的選擇

兒童的體質(zhì)特點決定了兒科疾病的特點，針對兒童的特殊性，臨床試驗方案的設(shè)計和實施也有了更高的要求。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》(2007)及該藥物臨床試驗批件的要求，需要開展隨機對照研究及人體藥代動力學研究。根據(jù)查閱國內(nèi)外文獻顯示，本研究的適應(yīng)證為已經(jīng)進行至少兩次藥物治療的難治性或復發(fā)性急性淋巴細胞白血病，目前認為該適應(yīng)證的兒童患者對其他已有的化療方案呈現(xiàn)廣泛的耐藥，同時該類兒童患者各器官已經(jīng)產(chǎn)生累積毒性，對化療的耐受性相對較差，同時該適應(yīng)證無標準治療方案，基于受試者獲益的考慮，未設(shè)置陽性對照組開展對照試驗，而是選擇了歷史對照。但是檢索很難獲得相應(yīng)的歷史數(shù)據(jù)。本研究計劃由各研究中心研究者對國內(nèi)相同適應(yīng)證患者的藥物治療情況及預(yù)后等數(shù)據(jù)在試驗期間同期開展調(diào)查，主要調(diào)查各中心記錄在案此類患兒的數(shù)據(jù)及試驗期間此類患兒的信息數(shù)據(jù)，以此作為該疾病在國內(nèi)預(yù)后、轉(zhuǎn)歸的資料數(shù)據(jù)。最后匯總國內(nèi)外本適應(yīng)證藥物治療的數(shù)據(jù)，作為歷史對照資料。

3.2 知情同意書的選擇

無論國內(nèi)還是國外，通常將18歲以下稱之為少年兒童?！端幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定：“兒童受試者，必須兒童作為受試者，必須征得其法定代理人的知情同意，并簽署知情同意書，當兒童能做出參加研究的決定時，還必須征得其本人同意”[10]。12歲以上的青少年認知結(jié)構(gòu)已經(jīng)較為成熟，能夠進行正常的理解與認知[11]。為給具備知情能力及判斷能力的患兒提供作出選擇的機會，本研究根據(jù)年齡段對知情同意書的簽署進行了要求：1～6歲兒童認識能力有限，對于書面內(nèi)容認識和理解困難，6～12歲兒童雖能夠更為容易地理解書面內(nèi)容，但是仍無法做到對風險及受益的理解，因而很難獲得其真實意愿的表達。因此1～6歲及6～12歲兒童在具備知情能力的前提下由監(jiān)護人陪同知情過程，并在征得兒童及監(jiān)護人同意后共同在受試者知情同意書中簽字。12～18歲之間的患兒認知能力較為成熟，能夠理解書面內(nèi)容并表達自己的意愿，但考慮其對于利弊的權(quán)衡仍處于萌芽階段，還需要由監(jiān)護人陪同進行知情同意過程，并分別發(fā)放受試者知情同意書及受試者家屬知情同意書。受試者知情同意書由患兒簽署，內(nèi)容簡單易懂，多用口語化語句，利于受試者理解，同時告知藥物可能帶來的身體上的不適，提醒患兒有相應(yīng)感覺時需要及時告知監(jiān)護人及研究者，在一定程度上能夠及時發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)并對癥治療，降低試驗藥物給患兒帶來的風險；家屬版知情同意書則按照成人版知情同意書內(nèi)容進行設(shè)計，由患兒家屬閱讀并簽署，此版知情同意書對于患兒參與臨床試驗的受益與風險描述更加具體，有助于患兒家屬更加準確地權(quán)衡參與試驗對于患兒的利弊?！吨腥A人民共和國民法通則》規(guī)定：十八周歲以上的公民是成年人，具有完全民事行為能力，可以獨立進行民事活動，是完全民事行為能力人。十六周歲以上不滿十八周歲的公民，以自己的勞動收入為主要生活來源的，視為完全民事行為能力人。但由于大多數(shù)白血病患兒經(jīng)濟均依賴監(jiān)護人，因此十六周歲以上不滿十八周歲的患兒在本試驗中仍需由患兒及監(jiān)護人分別簽署受試者知情同意書和受試者家屬知情同意書，而十八周歲以上青少年作為完全民事行為能力人，對于書面內(nèi)容能夠較為容易地理解，充分權(quán)衡受益與風險并準確地表達自己的意愿。因此可由監(jiān)護人陪同進行知情過程后，患者單獨簽署受試者知情同意書。受試者知情同意書闡述了研究方法、目的、治療持續(xù)時間、藥物簡介、受試者需要履行的職責、風險與獲益、補償、保密原則等，能夠幫助受試者家屬及青少年受試者快速了解研究內(nèi)容及自己參與的獲益及風險。根據(jù)不同年齡段進行受試者知情充分考慮到受試者本人的意愿，同時避免了研究者及監(jiān)護人在語言和行為上對孩子施加影響。

4 強調(diào)兒童受試者的監(jiān)護人在臨床試驗中的作用

倫理學在兒童抗腫瘤臨床試驗中涉及的對象不僅僅是受試者，同時還要關(guān)注受試者與監(jiān)護人之間的關(guān)系。監(jiān)護人在受試者參與藥物臨床試驗的整個過程中扮演了關(guān)鍵的角色。在一定程度上，父母是孩子的代言人，他們可以與研究人員進行及時的溝通，能夠有效地傳達受試者的主訴，同時又能協(xié)助受試者進行風險判斷。在試驗過程中留取受試者的體液檢查等操作也需要監(jiān)護人配合完成。但是絕大多數(shù)監(jiān)護人不具備醫(yī)學及臨床試驗相關(guān)知識，對于研究人員對試驗的介紹不能夠準確地理解，對臨床試驗沒有準確的概念，進而產(chǎn)生抵觸心理，忽略了藥物對孩子的獲益。監(jiān)護人常常無法接受和理解惡性腫瘤的診斷，且受媒體負面報道的影響，容易輕信其他人的不合理建議。部分家屬堅信惡性腫瘤是不可治愈的，或者認為化療副作用巨大等，進而選擇放棄治療[12]。監(jiān)護人在臨床試驗中的參與意識直接導致受試者的依從性受到影響，因此受試者入組前，研究者通過知情同意書及面對面的交流，充分告知臨床試驗的目的及受試者參與臨床試驗的獲益，同時在試驗期間研究者會每周定期組織受試者監(jiān)護人進行白血病相關(guān)知識的主題學習及心理疏導課程。緩解監(jiān)護人對受試者病情的恐懼，有利于對孩子的關(guān)懷和安撫。增加監(jiān)護人對受試者治愈的期望，積極配合研究者對孩子的治療。

受試者年齡越小，越容易受到來自于父母的無形壓力[13]。孩子對臨床試驗沒有明確的概念，在進行選擇時，大多會遵從父母的意見。在入組治療時若感到不適，會產(chǎn)生退縮的心理，但由于父母無形的壓力而不敢提出退出的要求，進而導致身體、心理受到進一步的傷害。研究者在知情同意過程中要明確告知監(jiān)護人和孩子，在試驗期間，孩子任何時候因任何理由提出的退出要求都應(yīng)受到重視，同時告知監(jiān)護人退出試驗不會影響孩子接受其他治療。

5 臨床試驗中應(yīng)重視對兒童受試者的關(guān)懷

兒童正處于身體成長和心理成熟的起步階段，無論是身體上還是心理上的重大損傷都會對其一生造成難以擺脫的影響。兒童急性淋巴細胞白血病患者是不幸的，他們在剛剛開始對世界產(chǎn)生認知時，便離開身邊的同學、玩伴，開始忍受病痛折磨。對環(huán)境的陌生，再加上化療藥產(chǎn)生的惡心、嘔吐、脫發(fā)、發(fā)熱、感染等不良反應(yīng)，給孩子精神上帶來極大的痛苦。再加上與群體的疏離，孩子的心理也會慢慢由恐懼轉(zhuǎn)變?yōu)楣缕У钟|。開始不配合、不服從、自卑甚至抑郁，進而對精神造成更大的傷害。因此除了對疾病的治療，對兒童的關(guān)懷和鼓勵也成為兒科醫(yī)生越來越重視的工作。

在北京大學人民醫(yī)院兒童血液科，專門設(shè)立了用于患兒活動的示教室，醫(yī)院每周會邀請教師為孩子們上課，大多數(shù)患兒的家屬都愿意在這一天與孩子一同來參加活動。孩子之間會相互認識并進行交流，共同完成手工作品。教師與研究者往往不會參與干涉孩子們的活動，因為把他們當成健康普通的孩子進行教育和引導，不干涉他們的交流，不打擾他們的歡樂，這是對兒童腫瘤患者最無聲的關(guān)懷。

6 腫瘤患兒在參與抗腫瘤臨床試驗過程的特殊保護、受益與風險評價、補償及損害賠償機制設(shè)計

6.1 腫瘤患兒在參與抗腫瘤臨床試驗中的特殊保護問題

兒童心智發(fā)育尚未成熟，行為能力有限，無法充分表達自身需求，導致在參與臨床試驗過程中各項權(quán)益更容易受到損害[14]。該研究入組受試者均為復發(fā)、難治性急性淋巴細胞白血病患兒，入組前至少經(jīng)歷過抗白血病治療1個療程以上，患兒免疫功能差，肝腎耐受能力弱，在試驗過程中很容易發(fā)生不良反應(yīng)。基于以上弱勢，本試驗均選擇在經(jīng)驗充分的兒童血液科開展，研究者具備豐富的兒童血液疾病診療經(jīng)驗，在開展試驗前對研究人員進行全面詳細的培訓，確保研究人員充分了解試驗流程及試驗藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

同時試驗設(shè)計時盡一切可能降低試驗藥物對患兒的已知危害，方案中針對誘導緩解后化療期治療劑量的調(diào)整進行了嚴格要求，哪些情況需要減少給藥劑量，嚴重感染如何處置，哪些情況需要停止試驗用藥等都有明確且嚴格的規(guī)定。方案中還為研究者提供了試驗藥給藥后可能引起的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)及毛細血管滲漏(細胞因子釋放的體征和癥狀)的提示，如呼吸急促、心動過速、低血壓、肺水腫。提醒研究者警惕癥狀的早期指征，并告知研究者一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即終止氯法拉濱治療并提供相應(yīng)的治療支持。

6.2 受益與風險評價

兒童受試者的風險與受益評價應(yīng)該基于方案，充分評估試驗?zāi)康膶和瘋€體預(yù)期受益或社會受益，重點關(guān)注最小風險和兒童的特殊風險。美國《聯(lián)邦法規(guī)》中45CFR46條指出：最小風險是一個正常健康兒童日常生活可能遇到的風險；或是一個正常健康的居住在安全環(huán)境中的兒童，其日常生活或常規(guī)生理心理檢查過程中遇到的風險[15]。若兒童參與大于最小風險的研究，需要考慮參加研究的風險應(yīng)該小于與疾病相當?shù)尼t(yī)療風險并且有直接的獲益。因此本試驗對入組患兒標準的復發(fā)性、難治性進行了詳細的定義：難治性，用經(jīng)典方案兩個療程化療未達到完全緩解者；第一次完全緩解后6個月內(nèi)復發(fā)者(早期復發(fā))；第一次完全緩解6個月以后復發(fā)，用原方案化療失敗者；兩次以上或多次復發(fā)者。復發(fā)性，經(jīng)過治療獲完全緩解后下列三者之一者：①骨髓檢測報告中原始淋巴細胞及幼稚淋巴細胞總和大于5%且小于等于20%，并且經(jīng)過有效的抗白血病治療一個療程仍未能達到骨髓象完全緩解者；②原始淋巴細胞及幼稚淋巴細胞總和超過20%；③骨髓外白血病細胞浸潤。以便于研究者在入組前充分評估患兒獲益程度及治療的不可替代性。同時試驗不設(shè)安慰劑對照，保障入組患兒能夠得到試驗藥物治療。遵循痛苦最小化原則，限制侵入性檢測，除必要的療效評估之外，減少穿刺檢查，因試驗設(shè)計要求采集谷濃度或藥代動力學血液樣本，在試驗期間為患兒使用留置針，減少因試驗操作為患兒帶來的不必要的痛苦。

6.3 補償及損害后賠償機制

本試驗在知情同意書中詳細告知了關(guān)于患兒參與試驗的補償：由申辦者免費提供患兒治療所需的試驗藥物以及方案中要求的相應(yīng)檢查費用，同時提供受試者家屬陪同患兒在院治療期間的往返交通補助及住宿補助。考慮到試驗設(shè)計藥代動力學及谷濃度檢測需要多次采集受試者血樣，因此按照實際采血次數(shù)為患者提供采血營養(yǎng)補助。為避免兒童因無行為能力而被監(jiān)護人以參與臨床試驗作為經(jīng)濟獲利的途徑，除上述補助按照實際次數(shù)發(fā)放之外，無其他補償。同時在家屬版知情同意書中詳細告知，若在臨床試驗期間患兒發(fā)生與臨床試驗相關(guān)的損害時，申辦者將根據(jù)我國相關(guān)法律法規(guī)提供相應(yīng)的治療費用及經(jīng)濟補償。

我國兒童抗腫瘤藥物臨床試驗正處于發(fā)展階段，需要建立更加完善的兒童臨床試驗用藥的法規(guī)，開展更多規(guī)范的兒童抗腫瘤藥物的臨床試驗項目，為兒童腫瘤患者的安全合理用藥奠定堅實基礎(chǔ)。