李園園，馬清

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京 100050)

在多數(shù)發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的總患病率為10%～15%，其中60歲以上人群達(dá)1/3[1]。世界衛(wèi)生組織指出，2012年有864 226人的死亡(占全球死亡人數(shù)的1.5%)歸因于CKD，且CKD在主要死亡原因中排名第14位，CKD死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的12.2/100000[2]。老年CKD患者常伴有多種疾病，導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險增加，衰弱、殘疾和營養(yǎng)不良的患病率也隨之增加。年齡、高血壓、糖尿病、蛋白尿、貧血及心血管事件等是導(dǎo)致CKD患者預(yù)后不良的危險因素。近年來，老年綜合征如衰弱、肌少癥、失能、認(rèn)知功能障礙等對CKD患者預(yù)后的影響已引起腎病科及老年科醫(yī)師的重視。國家健康和營養(yǎng)篩查調(diào)查結(jié)果顯示，隨著腎小球?yàn)V過率的下降，肌少癥患病率逐漸增高，且肌肉萎縮和身體機(jī)能下降會增加CKD患者的死亡率[3,4]。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)旨在闡述肌少癥對老年CKD患者預(yù)后的影響。

1 肌少癥的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1989年，Irwin Rosenberg提出用“肌少癥”一詞來描述與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少[5]。肌少癥屬于老年綜合征，其特征是與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少、肌力下降及軀體活動能力減退[6]。肌少癥現(xiàn)已被正式認(rèn)定為肌肉疾病，已有ICD-10-MC診斷編碼。2010年，歐洲肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia，EWGSOP)將肌少癥定義為肌肉含量下降，且存在肌力下降或肌肉生理功能減退[7]。2018年，EWGSOP2對肌少癥的定義進(jìn)行了修訂，將肌力下降放在首要位置，即若存在肌力下降，則提示存在肌少癥的可能，若同時存在肌肉含量減少，則可確診為肌少癥，若合并軀體活動能力減退，則可確診為嚴(yán)重肌少癥[8]。EWGSOP2推薦使用雙能X線吸收法測量四肢骨骼肌質(zhì)量，以相對骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(relative skeletal muscle index，RSMI)評估四肢骨骼肌質(zhì)量，以握力評估肌肉力量，以步速評估軀體活動能力。其診斷界值：RSMI男性7.0 kg/m2，女性6.0 kg/m2；握力男性<27 kg，女性<16 kg；步速≤0.8 m/s。亞洲肌少癥工作組針對亞洲人群制定了亞洲肌少癥的診斷界值：RSMI男性7.0 kg/m2，女性5.4 kg/m2；握力男性<26 kg，女性<18 kg；步速<0.8 m/s[6]。有研究證實(shí)，肌少癥與多種臨床不良結(jié)局相關(guān)，包括心肺功能減退、體力活動減少、活動受限、跌倒、骨折、殘疾、住院次數(shù)增加、生活質(zhì)量下降及死亡率增加等[9]。

2 老年CKD患者肌少癥的發(fā)病機(jī)制

一項關(guān)于老年社區(qū)居民肌少癥發(fā)病率的調(diào)查結(jié)果顯示，男性發(fā)病率為4.6%～14.5%，女性發(fā)病率為6.7%～14.4%。有研究結(jié)果顯示，老年終末期腎病患者肌少癥的發(fā)病率為20%～44%，而透析患者的患病率高達(dá)50%[10-12]。老年CKD患者肌少癥的發(fā)病率較普通社區(qū)居民明顯升高，可能是與老年CKD患者常存在微炎癥狀態(tài)、蛋白質(zhì)能量消耗、運(yùn)動減少以及維生素D缺乏等有關(guān)，但具體的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確[13]。相關(guān)研究指出，CKD患者蛋白質(zhì)代謝負(fù)平衡導(dǎo)致肌肉含量下降可能是肌少癥的主要發(fā)生機(jī)制[14]。一方面，CKD患者限制蛋白質(zhì)攝入，加之尿毒癥會抑制食欲，導(dǎo)致機(jī)體營養(yǎng)攝入減少，且透析治療會導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)流失，使得CKD患者蛋白質(zhì)來源不足導(dǎo)致肌肉蛋白合成減少[15]。另一方面，CKD誘導(dǎo)蛋白質(zhì)分解代謝增加，導(dǎo)致肌肉萎縮；而蛋白質(zhì)消耗的分解代謝途徑包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、半胱天冬酶-3、溶酶體和肌生長抑制素(骨骼肌生長的負(fù)調(diào)節(jié)劑)的激活，這些途徑可通過與CKD相關(guān)的并發(fā)癥引發(fā)代謝性酸中毒、胰島素信號傳導(dǎo)缺陷、炎癥、血管緊張素Ⅱ水平升高、食欲調(diào)節(jié)異常和微小RNA應(yīng)答受損等[16]。此外，運(yùn)動減少、激素水平改變、炎癥細(xì)胞因子增加、蛋白質(zhì)能量攝入不足等均是肌少癥的危險因素[17]。因此，老年CKD患者是肌少癥的高危人群。

3 肌少癥對老年CKD患者預(yù)后的影響

3.1 肌少癥對老年CKD患者發(fā)生心血管事件的影響

CKD患者是并發(fā)心血管疾病的高危人群，腎功能下降和蛋白尿會使心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險增加2～4倍。其危險因素除包括高齡、高血壓、高血脂、糖尿病等傳統(tǒng)因素外，還包括高同型半胱氨酸血癥、尿毒癥毒素、慢性貧血、凝血和纖溶系統(tǒng)異常、蛋白尿、鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺激素分泌異常等非傳統(tǒng)因素[18]。而肌少癥可能是CKD患者發(fā)生心血管疾病新的危險因素。

3.1.1肌少癥增加老年CKD患者心血管事件的風(fēng)險 Harada等[19]研究發(fā)現(xiàn)，低腰大肌指數(shù)組全因死亡和心血管事件的發(fā)生率顯著高于高腰大肌指數(shù)組，且腰大肌指數(shù)與主要心血管不良事件獨(dú)立相關(guān)；同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，即使在無癥狀的CKD 3期患者中，低腰大肌指數(shù)組發(fā)生不良心血管事件的概率是高腰大肌指數(shù)組的2.9倍。因此，肌少癥可能會增加老年CKD患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。臨床應(yīng)重視老年CKD人群肌少癥的篩查，并進(jìn)行早期干預(yù)，從而減少老年CKD患者心血管事件的發(fā)生，提高預(yù)后生存質(zhì)量。但該研究并未將肌力及步速納入研究范圍，尚需納入肌肉功能的相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)肌少癥對CKD患者心血管不良事件的影響。Hanatani等[20]研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥高分組的心血管事件風(fēng)險顯著增加(P<0.000 1)，且高簡易肌少癥評分和高N-末端腦鈉肽(臨界值：100 pg/ml)水平聯(lián)合預(yù)測CKD患者未來發(fā)生心血管事件的準(zhǔn)確度更高(P<0.000 1)。該研究雖然沒有明確簡易肌少癥評分系統(tǒng)的診斷價值，但可以說明肌肉含量及肌力下降可能是老年CKD患者心血管事件的危險因素。一項隨訪4年的隊列研究結(jié)果顯示，握力較強(qiáng)的CKD患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險降低[21]。而握力是預(yù)測腹膜透析患者心力衰竭的第二大重要因素，其作用僅次于左室質(zhì)量指數(shù)，且獨(dú)立于其他營養(yǎng)及炎癥影響因素，這提示握力是預(yù)測腹膜透析患者循環(huán)充血的重要因素。但該研究尚不能說明握力是循環(huán)充血的獨(dú)立預(yù)測因子，也不能反映因心臟狀況惡化導(dǎo)致的循環(huán)充血[21]。無論哪種作用機(jī)制，握力下降終究是腹膜透析患者發(fā)生心力衰竭的危險因素。盡管肌少癥對老年CKD患者心血管事件影響的研究較少，但已有研究提示肌肉含量減少、握力下降與老年CKD患者不良心血管事件密切相關(guān)。

3.1.2 肌少癥增加老年CKD患者發(fā)生心血管事件的作用機(jī)制 有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠的骨骼肌質(zhì)量增加對左心室重塑、功能障礙或急性腎損傷具有保護(hù)作用，且這些作用是由心臟和腎臟等器官中的內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶信號傳導(dǎo)增加所介導(dǎo)的[22，23]。這表明，與慢性疾病本身相關(guān)的骨骼肌消瘦可導(dǎo)致心血管疾病或腎臟疾病的進(jìn)展。有研究指出，與CKD相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量下降和功能喪失會導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生風(fēng)險增加，部分原因是由于心肌保護(hù)性肌細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌減少[23]。以上研究表明，評估肌少癥有助于提高識別CKD患者未來發(fā)生不良心血管事件風(fēng)險的能力，并強(qiáng)調(diào)在CKD病情進(jìn)展至晚期前進(jìn)行干預(yù)的重要性[24]。目前，肌少癥對CKD患者心血管事件影響的具體機(jī)制的研究相對較少，未來尚需大量臨床及基礎(chǔ)研究關(guān)注其發(fā)生機(jī)制，同時期待有新的措施可預(yù)測及預(yù)防肌少癥對CKD患者心血管事件的影響，從而減少心血管事件的發(fā)生。

3.2 肌少癥與老年CKD患者全因死亡的關(guān)系

Pereira等[25]研究發(fā)現(xiàn)，生物電阻抗分析法測得肌肉含量減少聯(lián)合握力下降診斷的肌少癥是CKD患者死亡的獨(dú)立危險因素(P=0.01)。Isoyama等[26]研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥是透析患者全因死亡的獨(dú)立危險因素，且肌肉含量減少、肌力下降均會增加患者的死亡風(fēng)險；但將肌肉含量減少與肌力下降進(jìn)行聯(lián)合分析時，發(fā)現(xiàn)肌肉含量減少而肌力正常者與死亡的關(guān)系不顯著，而肌力下降、肌肉含量正常者仍是透析患者死亡的獨(dú)立危險因素。由此證實(shí)，肌力下降和肌少癥均是老年CKD患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素。該結(jié)論與肌力的生理基礎(chǔ)相一致，肌力下降不僅可通過肌肉含量減少來解釋，還可通過肌肉收縮效能、神經(jīng)傳導(dǎo)和全身炎癥來解釋[27]。有研究證實(shí)，慢性炎癥主要引起肌力下降，而非肌肉含量下降[26]。該結(jié)論與2018年EWGSOP提出的肌少癥新的診斷標(biāo)準(zhǔn)將肌力下降放在首位相一致。Roshanravan等[28]研究發(fā)現(xiàn)，步速下降與CKD患者的全因死亡率顯著相關(guān)。Kutner等[29]研究發(fā)現(xiàn)，步速<0.6 m/s的患者多數(shù)為老年人，且當(dāng)步速降至0.6 m/s以下時，老年人的失能風(fēng)險和其他不良健康狀況迅速增加，對于無法進(jìn)行步速測試的患者，其死亡率是正常人步速的6倍；在隨訪703 d后發(fā)現(xiàn)，步速每下降0.1 m/s，死亡風(fēng)險便增加17%；在隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，步速每下降0.1 m/s，死亡風(fēng)險便增加26%；且步速與腎小球?yàn)V過率聯(lián)合診斷可明顯提高3年死亡率預(yù)測的準(zhǔn)確性。雖然這兩項研究中并未提及肌少癥對CKD患者死亡的影響，但步速作為評價軀體活動能力的指標(biāo)可作為肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，單純步速下降是CKD患者死亡的危險因素，提示應(yīng)注意肌少癥可能會增加CKD患者的死亡風(fēng)險。由此可見，肌少癥可增加老年CKD患者的死亡風(fēng)險，但肌肉含量、肌力和軀體活動能力對老年CKD患者預(yù)后的影響是不同的，其中肌肉含量的影響較肌力和軀體活動能力的影響小。這提示，在研究肌少癥對老年CKD患者的不良影響時，不僅需關(guān)注肌肉含量下降，而且要重視肌肉功能下降帶來的危害。另外，目前尚缺乏肌少癥對老年CKD患者發(fā)生急性腎損傷、腎功能減退甚至進(jìn)展至透析的影響的相關(guān)研究，期待未來有更多的相關(guān)研究，并能制定老年CKD的個性化管理措施，從而延緩腎疾病的進(jìn)展，降低死亡率。

綜上所述，老年CKD患者是肌少癥的高危人群，肌少癥增加了老年CKD患者心血管事件的發(fā)生率及全因死亡率。臨床醫(yī)師在對老年CKD患者進(jìn)行管理時需轉(zhuǎn)變治療理念和策略，不僅要關(guān)注基礎(chǔ)疾病的治療，而且要關(guān)注老年患者的特殊性，關(guān)注老年綜合征，重視老年患者全身機(jī)能減退情況，積極維護(hù)老年人的身體機(jī)能，改善老年CKD患者的預(yù)后，并提高其生存質(zhì)量。