楊田野，王磊，孫雨桐

1.北京市西城區(qū)廣外醫(yī)院，北京 100053； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078

腦卒中患者易受社會(huì)、家庭、環(huán)境等諸多外界因素及疾病自身和自我心理暗示等因素的影響[1]，產(chǎn)生睡眠障礙(sleep disorder，SD)。SD為腦卒中常見并發(fā)癥，占全部卒中患者的20%～40%，不利于神經(jīng)功能恢復(fù)，影響患者康復(fù)進(jìn)程，甚至?xí)偈固悄虿?、高血壓等腦卒中危險(xiǎn)因素加重，提高再次腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，加劇家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前，臨床針對(duì)腦卒中后睡眠障礙(post-stroke sleep disorder，PSSD)患者以采取藥物治療為主，但長(zhǎng)期服用藥物易產(chǎn)生耐藥性，一旦停藥則容易復(fù)發(fā)。本研究旨在探討益心安神湯聯(lián)合調(diào)神針法對(duì)PSSD患者睡眠、神經(jīng)遞質(zhì)及應(yīng)激狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇北京市西城區(qū)廣外醫(yī)院2018年2月至2019年3月腦病科收治的PSSD患者92例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將92例PSSD患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各46例。試驗(yàn)組男25例，女21例；年齡48～74(62.15±5.71)歲；病程1～9(3.41±1.03)個(gè)月；吸煙史24例，飲酒史17例；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?8例，糖尿病11例；卒中類型：缺血性卒中29例，出血性卒中17例；SD病情程度：輕度14例，中度22例，重度10例。對(duì)照組男28例，女18例；年齡45～77(61.87±5.93)歲；病程 1～7(3.50±0.98)個(gè)月；吸煙史22例，飲酒史15例；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?7例，糖尿病12例；卒中類型：缺血性卒中32例，出血性卒中14例；SD病情程度：輕度15例，中度23例，重度8例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦卒中符合《2016版中國(guó)腦血管病診治指南與共識(shí)》[2]，經(jīng)頭顱CT或MRI確診；②睡眠障礙符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中不寐相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，證候分類為心脾兩虛證：多夢(mèng)易醒，或朦朧不實(shí)，心悸，健忘，頭暈?zāi)垦?，神疲乏力，面色無華，舌淡，苔薄，脈細(xì)弱；③匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)評(píng)分≥7分，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分≤8分；④無意識(shí)障礙，能夠完成相關(guān)治療和檢查；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)：①證實(shí)由腦腫瘤、腦外傷引起的腦卒中；②腦卒中發(fā)病前存在SD、呼吸睡眠暫停綜合征等相關(guān)疾病，或其他原因引起的睡眠障礙；③短暫性腦缺血發(fā)作；④抗抑郁、鎮(zhèn)靜安眠類藥物停藥不足1個(gè)月；⑤合并嚴(yán)重心腦肝腎功能不全；⑥合并抑郁、焦慮等其他嚴(yán)重精神疾病；⑦藥物過敏或無法耐受針刺治療；⑧妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療方法所有患者均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予右佐匹克隆片(商品名：文飛，生產(chǎn)企業(yè)：蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070069；規(guī)格：3 mg，6片)入睡前口服，初始劑量2 mg，根據(jù)睡眠狀況調(diào)整用量，最多每天不可超過3 mg。同時(shí)給予調(diào)神針法治療，取穴：印堂、神庭、百會(huì)、四神聰、風(fēng)府、安眠、大椎、神門、至陽，氣虛血瘀者加足三里，上肢不遂者加手三里，下肢不遂者加陰(陽)陵泉，口角歪斜者加地倉、頰車。患者取平臥位，常規(guī)消毒針刺部位，印堂穴平刺0.3～0.5寸，神庭、百會(huì)、四神聰由前向后刺，沿帽狀腱膜下刺0.5～0.8寸，行捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法；大椎、至陽向上斜刺 0.5～1.0寸，安眠直刺0.8～1.0寸，風(fēng)府沿下頜方向右后前向刺入0.5～0.8寸，神門直刺0.2～0.5寸，均行平補(bǔ)平瀉法，得氣為度，留針30 min。

試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予益心安神湯治療。益心安神湯組方：黃芪6 g，黨參6 g，牡丹皮10 g，旋覆花10 g，黃連6 g，竹葉6 g，生地黃12 g，麥冬 12 g，茯神15 g，酸棗仁18 g，當(dāng)歸12 g，膽南星6 g，甘草6 g。隨癥加減：噩夢(mèng)頻繁者加木香，頭目脹痛者加天麻、蔓荊子，煩熱多汗者加梔子。以上藥物均由本院中藥房提供，每日1劑，水煎至300 mL，分早晚兩次溫服。上述治療均以兩周為1個(gè)療程，共行兩個(gè)療程治療，完成治療后觀察療效并進(jìn)行相關(guān)檢查。

1.4 觀察指標(biāo)①治療前后分別采用PSQI評(píng)價(jià)患者SD程度，總分21分，得分越高，SD程度越嚴(yán)重；NIHSS評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損程度，得分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；采用斯坦福急性應(yīng)激反應(yīng)問卷(Stanford acute stress reaction questionaire，SASRQ)評(píng)價(jià)患者急性應(yīng)激障礙程度，總分150分，得分越高，急性應(yīng)激障礙越嚴(yán)重。②治療前后清晨采集空腹靜脈血8 mL，離心分離，-30 ℃保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA)、谷氨酸(glutamic acid，Glu)、γ-氨基丁腺素(γ-aminobutyric acid，γ-GABA)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)水平，采用放射免疫沉淀法測(cè)定超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平。③治療前后采用分級(jí)量化評(píng)分對(duì)心脾兩虛證主要癥狀進(jìn)行評(píng)分，總分相加為中醫(yī)證候積分，得分越高，癥狀越嚴(yán)重。④統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》擬定PSSD療效標(biāo)準(zhǔn)[3]。治愈：睡眠正常，癥狀消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：睡眠受到影響小，癥狀明顯改善，70%≤中醫(yī)證候積分減少<95%；有效：睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，癥狀有所改善，30%≤中醫(yī)證候積分減少<70%；無效：失眠，癥狀無改變，中醫(yī)證候積分減少<30%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較試驗(yàn)組PSSD有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療后兩組患者中醫(yī)證候積分均降低(P<0.05)，且治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后血清5-HT、Glu、γ-GABA、5-HIAA水平比較治療后兩組患者血清5-HT、Glu、γ-GABA、5-HIAA均有顯著提高(P<0.05)，且試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清5-HT、Glu、γ-GABA、5-HIAA水平比較

2.4 兩組患者治療前后血清ACTH、SOD、GSH-Px水平比較治療后兩組患者ACTH水平顯著降低，SOD、GSH-Px水平顯著升高(P<0.05)，且試驗(yàn)組ACTH水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，SOD、GSH-Px水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血清ACTH、SOD、GSH-Px水平比較

2.5 兩組患者治療前后PSQI、NIHSS、SASRQ評(píng)分比較治療后兩組患者PSQI、NIHSS、SASRQ評(píng)分均顯著降低(P<0.05)，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后PSQI、NIHSS、SASRQ評(píng)分比較 分)

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較兩組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

PSSD是卒中常見并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，其發(fā)病與中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、腦部器質(zhì)性改變、神經(jīng)功能損傷等引起的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[4-5]，各種軀體不適和精神因素會(huì)加重PSSD。睡眠是保證生命健康的必要環(huán)節(jié)，相較于睡眠狀況良好的腦卒中患者，PSSD患者神經(jīng)功能缺損程度更高，日常生活能力更低，再次卒中風(fēng)險(xiǎn)高[6]。目前，臨床治療PSSD主要有苯二氮卓類和非苯二氮卓類的藥物，通過抑制γ-氨基丁酸能神經(jīng)元，發(fā)揮誘導(dǎo)入睡，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間的作用。但藥物性睡眠在一定程度上會(huì)影響腦卒中患者康復(fù)訓(xùn)練效果，且易發(fā)生“宿醉”現(xiàn)象[7]，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生依賴性和耐受性。

中醫(yī)將SD納入“不寐”的范疇。人體正常陰陽消長(zhǎng)出入、營(yíng)衛(wèi)正常循環(huán)是正常睡眠的基礎(chǔ)[8]。陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽氣盛，則寤矣。因此，PSSD總的病機(jī)為陽盛陰衰，陽不交陰，營(yíng)衛(wèi)運(yùn)行失常[9]。該病與心、肝、腎有關(guān)，常見證型有心脾兩虛證等。中醫(yī)治療該證以益心安神為主要治療原則，本研究所采用組方中黃芪、黨參、牡丹皮補(bǔ)氣益心，共為君藥；旋覆花降氣消痰、行水止嘔，黃連、竹葉清熱除煩，生地黃、麥冬清熱滋陰、清心除煩，當(dāng)歸補(bǔ)益心血，共為臣藥；茯神、酸棗仁寧心安神，膽南星清熱化痰，熄風(fēng)定驚，共為佐藥；甘草補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏益心安神之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪具有抗氧化、抗應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫等作用[10]。黨參中黨參皂苷提取物具有延長(zhǎng)睡眠時(shí)間和中樞抑制作用[11]。牡丹皮中有效成分丹皮酚能夠改善心悸、怔忡等癥狀[12]。旋覆花中有效成分黃酮類物質(zhì)能夠抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，黃連中小檗堿成分具有抗心律失常、抗血小板聚集、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用[14]。竹葉中有效成分具有抗氧化、清除自由基及營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)的作用[15]。針刺是中醫(yī)治療PSSD的重要方法之一，本研究中采用的調(diào)神針法主要分為調(diào)神、通督兩個(gè)方面。調(diào)神是指使神志正常運(yùn)轉(zhuǎn)[16]，達(dá)到寧神、除煩、安眠的作用[17]?！吧瘛闭{(diào)控著臟腑運(yùn)行、氣血津液運(yùn)輸、情志活動(dòng)等，“神”統(tǒng)歸于心，而出于腦，腦為元神之府，心氣通順，腦髓充足方可正常入眠。通督是指通暢督脈之經(jīng)絡(luò)，使氣血津液運(yùn)行正常，陰陽平衡，可促進(jìn)受損經(jīng)絡(luò)的修復(fù)，改善疾病轉(zhuǎn)歸[18]。督脈被稱為陽脈之海，督脈通則全身氣血皆通，進(jìn)而使陰陽平和，陽交于陰則失眠乃治[19]。選用之穴位中，印堂乃督脈要穴，主治以心為主的神志疾病，針刺可通絡(luò)安神；神庭乃腦內(nèi)元神所藏之所，百會(huì)為百脈之會(huì)，貫達(dá)全身，二者皆為調(diào)節(jié)腦部功能之要穴，同用可調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡，發(fā)揮安神的效果；四神聰與真神之府相通；風(fēng)府為督脈與陽維脈交會(huì)穴，乃神志所在；安眠乃經(jīng)外奇穴，具有鎮(zhèn)靜安神效果；大椎為督脈要穴，是全身陽經(jīng)交會(huì)穴；神門乃安神定志之要穴；至陽背屬陽，為陽之極。針刺上述諸穴可調(diào)通一身之氣，促進(jìn)晝夜陰陽正常運(yùn)轉(zhuǎn)，起到安神的作用，促進(jìn)SD恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，提示益心安神湯聯(lián)合調(diào)神針法能夠提高PSSD治療效果，療效確切；且兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示中藥內(nèi)服加針刺的治療方法不良反應(yīng)較少。治療后試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分、PSQI、NIHSS均低于對(duì)照組(P<0.05)，提示益心安神湯聯(lián)合調(diào)神針法不但能夠顯著緩解臨床癥狀，改善睡眠質(zhì)量，還有助于神經(jīng)功能恢復(fù)，對(duì)改善腦卒中患者預(yù)后意義重大。神經(jīng)遞質(zhì)變化是造成PSSD發(fā)生的重要病理環(huán)節(jié)[20]。5-HT作用于5-HT1A等受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠作用。腦卒中患者5-HT分泌受到影響，是導(dǎo)致SD發(fā)生的機(jī)制之一[21]。5-HIAA 是5-HT的最終產(chǎn)物，能夠側(cè)面反映 5-HT 水平[22]。Glu、γ-GABA屬于氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，可以通過降低神經(jīng)中樞興奮性達(dá)到鎮(zhèn)靜、安眠的作用[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后試驗(yàn)組血清 5-HT、Glu、γ-GABA、5-HIAA水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，說明益心安神湯和調(diào)神針法在一定程度上能夠調(diào)節(jié)PSSD患者神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，可能是其治療PSSD作用機(jī)制之一。持續(xù)的睡眠障礙會(huì)激活體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)，并發(fā)生內(nèi)環(huán)境紊亂[24]。腎上腺皮質(zhì)是構(gòu)成腎上腺外層的內(nèi)分泌腺組織，ACTH具有促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)發(fā)育和分泌的作用；應(yīng)激源持續(xù)刺激會(huì)使ACTH分泌增多，并作用于腎上腺皮質(zhì)，促進(jìn)皮質(zhì)醇分泌。SOD在機(jī)體氧化與抗氧化平衡中起關(guān)鍵作用[25]。GSH-Px能夠保護(hù)細(xì)胞膜的功能和結(jié)構(gòu)不受過氧化物的損害。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后血清ACTH、SOD、GSH-Px水平均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，說明益心安神湯和調(diào)神針法能夠減輕PSSD患者應(yīng)激程度，保護(hù)神經(jīng)功能。SASRQ是評(píng)價(jià)患者急性應(yīng)激障礙程度的工具，試驗(yàn)組SASRQ低于對(duì)照組(P<0.05)，進(jìn)一步證實(shí)了益心安神湯和調(diào)神針法對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的抑制效果。

綜上所述，益心安神湯聯(lián)合調(diào)神針法治療PSSD療效顯著，能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，減輕應(yīng)激狀態(tài)，有效改善睡眠障礙癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。