妊娠期糖尿病孕婦血清中VitD水平及與炎癥因子和胰島素抵抗指數(shù)之間的相關(guān)性分析

梁紅梅 楊秋娥 潘婷 羅裕旋 凌晟榮 鐘文英

【摘要】 目的：了解妊娠期糖尿?。℅DM）孕婦血清中25-羥基維生素D3[25-（OH）VitD3]水平情況，并探討其與IL-17、IL-1β、IL-10、IL-37和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）水平之間的相關(guān)性。方法：選取2019年6月-2021年1月在深圳市龍華區(qū)婦幼保健院確診為GDM患者159例作為GDM組，同期健康非GDM孕婦120例作為對(duì)照組。分別檢測(cè)兩組25-（OH）VitD3、IL-17、IL-1β、IL-10、IL-37、

空腹血糖（FBG）及空腹胰島素（FINS），計(jì)算HOMA-IR，比較兩組上述指標(biāo)。GDM組按FBG水平分為輕、中、重度組，比較不同嚴(yán)重程度GDM孕婦上述指標(biāo)。結(jié)果：GDM組25-（OH）VitD3、IL-10及IL-37水平均低于對(duì)照組，而IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不同嚴(yán)重程度GDM孕婦25-（OH）VitD3、IL-10及IL-37水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中重度組<中度組<輕度組。不同嚴(yán)重程度GDM孕婦IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中重度組>中度組>輕度組。GDM孕婦25-（OH）VitD3與IL-10、IL-37水平呈正相關(guān)，而與IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：GDM患者血清中VitD水平明顯降低，且與病情有關(guān)，可能是通過影響促炎/抗炎因子比例失調(diào)，導(dǎo)致HOMA-IR異常而在GDM的發(fā)病中發(fā)揮作用的。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期糖尿病 維生素D 胰島素抵抗指數(shù)

Analysis the Level of VitD and Correlation between It with Inflammatory Factors and Insulin resistance Index in Pregnant Women with gestAtional Diabetes Mellitus/LIANG Hongmei， YANG Qiue， PAN Ting， LUO Yuxuan， LING Shengrong， ZHONG Wenying. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： -140

[Abstract] Objective： To investigate the serum levels of 25-hydroxyvitamin D3 [25-（OH） VitD3] in pregnant women with gestational diabetes mellitus （GDM）， and to investigate the correlation between the levels of

25-（OH） VitD3 and IL-17， IL-1β， IL-10， IL-37 and insulin resistance index （HOMA-IR）. Method： From June 2019 to January 2021， 159 patients diagnosed with GDM in the Maternal and Child Health Hospital of Shenzhen Longhua District were selected as the GDM group， and 120 healthy non-GDM pregnant women were selected as the control group. 25-（OH） VitD3， IL-17， IL-1β， IL-10， IL-37， fasting blood glucose （FBG） and fasting insulin （FINS） were detected in both groups， HOMA-IR was calculated， and the above indexes were compared between the two groups. The GDM group was divided into mild， moderate and severe groups according to the level of FBG， and the above indicators of GDM pregnant women with different severity were compared. Result： The levels of

25-（OH） VitD3， IL-10 and IL-37 in GDM group were lower than those in control group， while the levels of IL-17，

IL-1β and HOMA-IR were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were statistically significant differences in the levels of 25-（OH） VitD3， IL-10 and IL-37 in GDM pregnant women with different severity （P<0.05）， and the severe group < moderate group < mild group. The levels of IL-17， IL-1β and HOMA-IR in pregnant women with different severity of GDM had statistical significance （P<0.05）， and severe group > moderate group > mild group. The levels of 25-（OH） VitD3 in GDM pregnant women were positively correlated with IL-10 and IL-37， but negatively correlated with IL-17， IL-1β and HOMA-IR （P<0.05）. Conclusion： The level of serum VitD in patients with GDM is significantly decreased， which is related to the disease condition. It may play a role in the pathogenesis of GDM by affecting the imbalance of proinflammatory/anti-inflammatory factors and leading to abnormal of HOMA-IR.

[Key words] Gestational diabetes mellitus Vitamin D Insulin resistance index

First-author’s address： Maternal and Child Health Hospital of Shenzhen Longhua District， Guangdong Province， Shenzhen 518109， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.032

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指女性妊娠期內(nèi)出現(xiàn)的或首次發(fā)現(xiàn)的不同程度糖耐量異常的一種常見妊娠期代謝性疾病[1]。GDM發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，隨著深入研究發(fā)現(xiàn)，GDM發(fā)病與孕婦體內(nèi)促炎/抗炎細(xì)胞因子平衡失常有密切關(guān)系[2-3]。VitD主要調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝，維持鈣磷水平平衡，但最近研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)體內(nèi)免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，一方面VitD可上調(diào)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)促進(jìn)促炎因子分泌，另一方面VitD可下調(diào)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的表達(dá)，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2（PGE2），具有免疫抑制和抗炎作用。同時(shí)VitD水平會(huì)影響胰島素分泌，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能受損，加重GDM孕婦的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[4-5]。

為此，本研究對(duì)GDM孕婦25-（OH）VitD3水平及與IL-17、IL-1β、IL-10、IL-37及HOMA-IR之間的相關(guān)性進(jìn)行了分析，旨在探討其在GDM發(fā)病中的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月-2021年1月在深圳市龍華區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科確診為GDM孕婦159例為GDM組。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①GDM符合2010年國際糖尿病和妊娠小組診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)BG≥5.1 mmol/L和/或服糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L和/或服糖后2 h血糖≥8.5 mmol/L[6];②單胎妊娠者;③無肝、腎及心腦血管疾病者;④無其他內(nèi)分泌代謝性疾病者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前有糖尿病者;②多胎妊娠者;③貧血者;④伴有嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥者;⑤伴有嚴(yán)重的婦科、血液、肝腎及心腦血管等疾病者;⑥有吸煙、酗酒及吸毒史者。參考文獻(xiàn)[4]根據(jù)FBG水平將GDM孕婦分為輕度組（5.1 mmol/L≤FBG<7.0 mmol/L）46例，中度組（7.0 mmol/L≤FBG<10.0 mmol/L）74例，重度組（FBG≥10.0 mmol/L）39例。另選取同期健康非GDM孕婦120例作為對(duì)照組。所有患者及其家屬均知情同意并簽署知情通知書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意

1.2 方法 所有孕婦均于清晨采集空腹無抗凝靜脈血2份，每份3～4 mL，室溫靜置30 min后分離血清，于-20 ℃保存?zhèn)溆谩?5-（OH）VitD3、FBG及FINS水平分別采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè);IL-17、IL-1β、IL-10及IL-37水平分別采用AE275全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀進(jìn)行檢測(cè)。所有操作嚴(yán)格按儀器及試劑盒說明書進(jìn)行，由專人成批次進(jìn)行檢測(cè)，確保結(jié)果的準(zhǔn)確性和可比性;計(jì)算HOMA-IR，HOMA-IR=FINS（mIU/L）×FBG（mmol/L）/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用卡方檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 GDM組年齡23～45歲，平均（31.05±8.24）歲;孕周9～32周，平均（25.06±7.62）周。對(duì)照組年齡22～46歲，平均（30.26±9.57）歲;孕周8～34周，平均（25.95±8.34）周。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組25-（OH）VitD3、IL-17、IL-1β、IL-10、IL-37及HOMA-IR水平比較 GDM組25-（OH）VitD3、IL-10及IL-37水平均低于對(duì)照組，而IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 不同嚴(yán)重程度GDM孕婦25-（OH）VitD3、IL-17、IL-1β、IL-10、IL-37及HOMA-IR水平比較 不同嚴(yán)重程度GDM孕婦25-（OH）VitD3、IL-10及IL-37水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中重度組<中度組<輕度組。不同嚴(yán)重程度GDM孕婦IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中重度組>中度組>輕度組。見表2。

2.4 GDM孕婦25-（OH）VitD3水平與其他指標(biāo)相關(guān)性分析 GDM孕婦25-（OH）VitD3與IL-10、IL-37水平均呈正相關(guān)（r=0.692 7、0.650 8，P<0.05），而與IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.702 6、-0.658 2、-0.738 5，P<0.05）。

3 討論

GDM是婦女妊娠期常見的一種并發(fā)癥，屬于高危妊娠，對(duì)孕婦和胎嬰兒均產(chǎn)生不良影響，不僅會(huì)增加圍生期母兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加孕婦和子代遠(yuǎn)期患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。全球GDM發(fā)病率約為1%～22%，且有呈逐年上升趨勢(shì)[9]。但GDM病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，F(xiàn)BG和口服糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）仍是目前GDM篩查的主要手段，但其對(duì)GDM早期診斷、預(yù)防及發(fā)病機(jī)制的研究仍缺乏有力的科學(xué)依據(jù)。為此，加強(qiáng)早期診斷標(biāo)記物探索對(duì)早期診療、預(yù)防及發(fā)病機(jī)制的研究具有十分重要的臨床意義。

VitD是一種主要參與體內(nèi)鈣、磷代謝及調(diào)節(jié)骨形成的激素前體，但最近研究發(fā)現(xiàn)，其在糖脂代謝、免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮了重要的作用，其水平改變與高血壓、糖尿病及高脂血癥等多種代謝性疾病有密切關(guān)系，同時(shí)隨著對(duì)GDM發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，VitD水平降低與GDM的發(fā)生有密切關(guān)系[4-5，10-13]。25-（OH）VitD3是體內(nèi)VitD主要的存在形式，其水平高低可直接反映VitD水平。本研究結(jié)果顯示，GDM組25-（OH）VitD3低于對(duì)照組（P<0.05），且不同嚴(yán)重程度GDM孕婦25-（OH）VitD3比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中重度組<中度組<輕度組，與國內(nèi)外有關(guān)報(bào)道相一致[4-5，14]，這可能與VitD水平降低引起胰島β細(xì)胞上的L-型鈣離子通道關(guān)閉，胰島素受體底物磷酸化受阻，從而影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素合成和分泌減少有關(guān)。

有研究表明，GDM發(fā)生可能與孕婦體內(nèi)存在低度炎癥和免疫功能失調(diào)有關(guān)，其作用機(jī)制可能與炎癥因子水平改變影響IR形成有密切關(guān)系，從而參與GDM的發(fā)生[2-3]。IL-17是一種促炎細(xì)胞因子，其可誘導(dǎo)胰腺腺泡旁肌成纖維細(xì)胞分泌趨化因子和炎癥細(xì)胞因子，從而參與胰腺炎反應(yīng)，損傷胰島β細(xì)胞，誘發(fā)IR。IL-1β是一種導(dǎo)致胰島β細(xì)胞受損的關(guān)鍵促炎介質(zhì)，其可激活絲裂原活化蛋白激酶，影響核因子κB，并激活和誘導(dǎo)NO合酶，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷，從而誘導(dǎo)IR。IL-10是一種可抑制多種炎癥細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子的重要抗炎細(xì)胞因子，其通過抑制NF-κB表達(dá)而發(fā)揮抑炎作用。IL-37是最近發(fā)現(xiàn)的一種新型抗炎因子，可抑制單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及上皮細(xì)胞等細(xì)胞分泌IL-1ɑ、IL-1β、IL-18、TNF-γ及TNF-α等促炎因子，進(jìn)而抑制固有免疫應(yīng)答，同時(shí)IL-37可抑制活性氧（ROS）和炎癥介質(zhì)，從而抑制IR形成[2-3，15-18]。本研究結(jié)果顯示，GDM組IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平均高于對(duì)照組（P<0.05），且不同嚴(yán)重程度GDM孕婦IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中重度組>中度組>輕度組。這說明GDM孕婦存在慢性低度炎癥，其作用機(jī)制可能與促炎/抑炎因子比例失衡誘導(dǎo)IR產(chǎn)生有關(guān)。

VitD主要參與體內(nèi)鈣、磷代謝，但最新研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)人體免疫功能也具有重要的調(diào)節(jié)作用，其水平與多種炎癥細(xì)胞因子存在一定關(guān)系[19-20]。本研究結(jié)果顯示，GDM孕婦25-（OH）VitD3與IL-10和IL-37水平均呈正相關(guān)，而與IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），這表明VitD可能通過其免疫調(diào)控作用影響孕婦體內(nèi)促炎/抑炎因子水平而在GDM發(fā)病中發(fā)揮作用的，但具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，GDM孕婦25-（OH）VitD3水平明顯降低，且與孕婦體內(nèi)促炎和抗炎細(xì)胞因子存在一定的相關(guān)性，其中促炎因子在GDM發(fā)生中發(fā)揮著主導(dǎo)作用，這可能與25-（OH）VitD3水平降低減弱了其對(duì)促炎/抑炎因子比例平衡的調(diào)控作用，導(dǎo)致IR形成，從而引發(fā)GDM。因此，加強(qiáng)25-（OH）VitD3水平監(jiān)測(cè)，并及時(shí)補(bǔ)足，對(duì)預(yù)防GDM的發(fā)生可能有一定效果。

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（收稿日期：2021-06-07） （本文編輯：田婧）