高鵬麗，陳麗麗，田 芬，張嘉倩，陳懌鵬，亓曉菁，邢廣群

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科，山東 青島 266555)

IgA腎病(IgA nephropathy, IgAN)是我國乃至世界范圍內(nèi)常見的原發(fā)性腎小球疾病，是慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)和腎功能衰竭的主要病因，多達30%的患者在確診后約20年內(nèi)發(fā)展成為終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)。IgAN作為一組臨床病理綜合征，其臨床表現(xiàn)多樣，預(yù)后與轉(zhuǎn)歸有很大不同[1-4]。一些大型隊列研究顯示，IgAN死亡風險增加，并伴隨著更高的死亡率和更短的預(yù)期壽命。一項流行病學(xué)研究顯示，與IgAN相關(guān)的代謝綜合征是CKD進展的重要危險因素[5]。然而，大多數(shù)臨床對照研究都集中在確定高血壓、高尿酸與腎臟疾病之間的關(guān)系，很少有研究探討體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)與IgAN的臨床病理及預(yù)后的關(guān)系[6-7]。在一項大型亞洲人群的研究中發(fā)現(xiàn)，低BMI和高BMI都與各種原因?qū)е碌乃劳鲲L險增加相關(guān)，總體上呈 “U”形關(guān)聯(lián)[8]。在IgAN患者中，BMI過高，特別是BMI>25 kg/m2，是腎臟疾病進展的危險因素[9-10]。另外，有些研究認為，體重不足是IgAN等腎臟疾病進展的獨立危險因素[11]。此外，在過去10年里，若干臨床流行病學(xué)研究發(fā)表，盡管存在很大的局限性，但它們揭示了BMI與CKD甚至ESRD的發(fā)生有關(guān)[12-13]。因此，本研究收集2013年2月至2021年5月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院就診，并行腎穿刺活檢經(jīng)組織病理學(xué)確診為原發(fā)性IgAN的初治患者，依據(jù)BMI將其分為3組，在既往研究較多的指標基礎(chǔ)上，納入了血管損傷程度、炎細胞浸潤程度等指標。以更深入地了解BMI對IgAN臨床病理特征及預(yù)后的影響，并探討影響IgAN合并超重肥胖患者預(yù)后的危險因素。

1 資料與方法

1.1病例選擇 收集2013年2月至2021年5月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院就診，并行腎穿刺活檢經(jīng)組織病理學(xué)確診為原發(fā)性IgAN的初治患者腎活檢時的臨床病理資料及預(yù)后。排除標準：①年齡<18歲；②繼發(fā)性IgAN：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、過敏性紫癜等；③腎活檢時估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<15 ml/(min·1.73 m2)；④臨床記錄不足、缺失和腎組織活檢腎小球數(shù)目<8個。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(QYFYWZLL26468)。

1.2方法 本研究為單中心、回顧性研究。根據(jù)WHO肥胖分類(BMI于患者接受腎組織活檢時測得)，將所有患者分為以下3組：低體重組19例(BMI<18.5 kg/m2)、正常體重組267例(18.5 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2)、超重肥胖組247例(BMI≥25 kg/m2) 。記錄患者腎活檢時的臨床病理資料，并隨訪至2021年5月記錄患者預(yù)后。

1.2.1臨床資料 臨床資料包括一般資料及實驗室資料。一般資料包括：年齡、性別、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、激素或免疫抑制劑使用史、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting-enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor type 1，ARB)使用史等。實驗室資料包括： eGFR、血紅蛋白、24小時尿蛋白排泄量、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、中性粒細胞計數(shù)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血尿酸(uric acid，UA)、甘油三酯(triglyceride，TG)、胱抑素 C(cystatin C, CysC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、尿紅細胞計數(shù)、尿白細胞計數(shù)、血清補體C1q(complement 1q，C1q)、血清補體C3 (complement 3，C3)、補體C4 (complement 4，C4)、血清免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白E(IgE)等。24小時蛋白尿排泄量通過24小時尿液收集來評估。eGFR根據(jù)慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式(CKD-EPI)計算。

1.2.2病理資料 所有腎組織標本均通過經(jīng)皮穿刺活檢獲得，腎活檢標本常規(guī)進行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。病理切片由腎臟病理專家進行審查。①使用牛津病理分型標準進行病理評分，包括系膜細胞增生(M0/1)，內(nèi)皮細胞增生(E0/1)，節(jié)段性硬化/黏連(S0/1)，腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化(T0/1/2)，新月體病變(C0/1/2)。②炎細胞浸潤程度：無明顯浸潤賦值=0，<25%賦值=1，25%～<50%賦值=2，50%～75%賦值=3，>75%賦值=4。③血管損傷程度：未見明顯病變賦值=0，單純血管壁增厚賦值=1，血管壁增厚合并其他賦值=2，如玻璃樣病變等。④免疫熒光下觀察腎組織中IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q的沉積強度(“陰性”賦值=0，“+/-”賦值=1，“+”賦值=2，“++”賦值=3，“+++”賦值=4)。

1.2.3預(yù)后 復(fù)合終點：血肌酐水平翻倍和(或)進入ESRD和(或)腎替代治療和(或)死亡[14]。

2 結(jié) 果

2.1入組情況 2013年2月至2021年5月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科就診，并經(jīng)腎活檢確診為原發(fā)性IgAN的初治患者共568例。按照排除標準，排除繼發(fā)性IgAN患者10例，臨床記錄不足、缺失和腎活檢不充分14例，eGFR<15ml/(min·1.73 m2)11例，最終533例納入本研究。

2.23組臨床資料比較

2.2.1一般資料比較 總體發(fā)病年齡18～79歲，平均(39.74±13.46)歲，總體BMI(16.7～38.4) kg/m2，平均(24.98±3.72) kg/m2。533例患者中，低體重組19例(3.6%)，體重正常組267例(50.1%)，超重肥胖組247例(46.3%)。超重肥胖組的年齡、男性占比、收縮壓、舒張壓、ACEI/ARB使用占比大于低體重組和正常體重組(均P<0.05)，正常體重組年齡、收縮壓、舒張壓、ACEI/ARB使用比例大于低體重組(均P<0.05)，正常體重組的男性占比與低體重組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組激素或免疫抑制劑治療占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

2.2.2實驗室資料比較

2.2.2.13組實驗室資料比較 超重肥胖組血紅蛋白、24小時尿蛋白排泄量、TG、FPG、血補體C3和C4水平高于低體重組和正常體重組(均P<0.05)，而HDL-C水平低于低體重組和正常體重組(均P<0.05)，且正常體重組與低體重組上述指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。低體重組eGFR高于正常體重組和超重肥胖組，且正常體重組eGFR高于超重肥胖組(均P<0.05)。超重肥胖組血UA高于正常體重組和低體重組，且正常體重組血UA高于低體重組(均P<0.05)。超重肥胖組和正常體重組的LDL-C水平均高于低體重組(均P<0.05)，但超重肥胖組和正常體重組LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與正常體重組比較，超重肥胖組的IgM水平較低、CRP水平較高(均P<0.05)。低體重組的中性粒細胞計數(shù)高于正常體重組(均P<0.05)。3組其他各項指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表1 3組一般資料比較

表2 3組實驗室資料比較

2.2.2.2按性別分層后3組血UA、血紅蛋白、eGFR比較 由于血UA、血紅蛋白、eGFR存在性別差異，3組性別差異有統(tǒng)計學(xué)意義可能會導(dǎo)致假陽性結(jié)果。通過性別分組后發(fā)現(xiàn)，在女性中，超重肥胖組血UA高于正常體重組和低體重組(均P<0.05)，但低體重組與正常體重組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；低體重組eGFR高于超重肥胖組(P<0.05)；超重肥胖組血紅蛋白水平高于體重正常組(P<0.05)；其余指標3組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。在男性中，超重肥胖組的血紅蛋白高于低體重組(P<0.05)。其余指標3組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

2.33組病理資料比較 超重肥胖組、正常體重組的血管損傷程度、炎細胞浸潤程度高于低體重組(均P<0.05)，但超重肥胖組、正常體重組血管損傷程度、炎細胞浸潤程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。與正常體重組比較，超重肥胖組的系膜C3沉積減弱(P=0.035)。3組牛津病理分型、系膜免疫球蛋白沉積比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表4，圖1。

表3 按性別分層后3組UA、血紅蛋白、eGFR比較

表4 3組腎臟病理改變的比較

圖1 3組C3沉積、血管損傷程度、炎細胞浸潤程度比較 a.C3沉積; b.炎細胞浸潤程度; c.血管損傷程度

2.43組腎臟累積生存率比較 排除隨訪時間<6個月的患者后，共計380例，出現(xiàn)終點事件33例(8.6%)，其中腎臟替代治療4例，ESRD 16例，血肌酐翻倍13例。低體重組中位隨訪時間為20.4個月，出現(xiàn)終點事件共2例(12.5%)，均達到ESRD。正常體重組中位隨訪時間為22.9個月，出現(xiàn)終點事件10例(6.5%)，其中腎臟替代治療2例， ESRD 5例，血肌酐翻倍3例。超重肥胖組中位隨訪時間為27.7個月，出現(xiàn)終點事件19例(9.0%)，其中腎臟替代治療2例， ESRD 7例，血肌酐翻倍10例。Kaplan-Meier生存曲線表明，正常體重組的腎臟累積生存率高于超重肥胖組(Log-rank檢驗，χ2=8.702，P=0.003)，而超重肥胖組腎臟累積生存率高于低體重組(Log-rank檢驗，χ2=4.624，P=0.032)。3組的腎臟5年生存率分別為69.8%、75.6%、85.9%，正常體重組的5年腎臟生存率高于超重肥胖組(Log-rank檢驗，χ2=4.996，P=0.025)，而超重肥胖組的5年生存率高于低體重組(Log-rank檢驗，χ2=5.764，P=0.016)。見圖2。

2.5影響IgAN合并超重肥胖患者腎臟預(yù)后的危險因素分析 對超重肥胖組進行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，起病時eGFR降低、24小時尿蛋白排泄量增加、血紅蛋白降低、TG升高、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化比例≥25%與預(yù)后相關(guān)(均P<0.05)，見表5。將上述指標納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示， 24小時尿蛋白排泄量增加、TG升高、血紅蛋白降低是影響IgAN合并超重肥胖患者腎臟不良預(yù)后的獨立影響因素(均P<0.05)，見表6。

圖2 3組Kaplan-Meier生存曲線

表5 影響IgAN合并超重肥胖腎臟預(yù)后的Cox單因素分析

表6 影響IgAN合并超重肥胖腎臟預(yù)后的Cox多因素分析

3 討 論

IgAN是中國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，20%～40%的患者會緩慢發(fā)展為腎功能衰竭，這使得IgAN成為ESRD的主要病因之一。國外一項研究顯示，IgAN患者的死亡率比正常人群增加53%，比正常人群提前6年死亡[15]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)當足夠重視IgAN。然而，預(yù)測IgAN患者預(yù)后十分困難。目前，其發(fā)病機制尚未明確，除已知的免疫因素外，可能與高血壓、高尿酸、肥胖等多種因素有關(guān)。

近年來，隨著生活水平的提高，肥胖發(fā)病率逐年上升，已成為我國的一大公共衛(wèi)生問題。在最近的全國調(diào)查中，超過50%的中國成年人超重或肥胖[16]。在2019年，超重和肥胖導(dǎo)致非傳染性疾病相關(guān)的死亡率從1990年的5.7%上升到了11.1%[17]。流行病學(xué)資料顯示，超重和肥胖是CKD和ESRD的共同危險因素[18-20]。本研究共入選IgAN患者533例，其中46.3%合并超重肥胖，男性較多，發(fā)病年齡較大，與既往文獻報道基本一致[16]。在對3組臨床資料的比較中發(fā)現(xiàn)，超重肥胖組的血壓(舒張壓及收縮壓)較高，腎功能損害較為嚴重，脂質(zhì)代謝異常者較多，血清C3、C4、CRP水平較高，IgM較低。目前認為肥胖患者發(fā)生代謝紊亂的可能機制是高尿酸血癥、高血壓和高三酰甘油血癥等引起的胰島素抵抗，導(dǎo)致動脈硬化進程加快，從而加重IgAN患者的病情惡化，同時高尿酸可通過多種機制促進腎間質(zhì)纖維化，進一步加重腎損傷[21-22]。Yonekura等[23]在4 060例原發(fā)性腎小球腎炎患者中發(fā)現(xiàn)，BMI>25 kg/m2的IgAN患者尿蛋白排泄量明顯升高。Fox等[24]發(fā)現(xiàn)BMI與IgAN患者的GFR顯著相關(guān)，是GFR降低的危險因素。國際上關(guān)于IgAN病因的研究顯示，肥胖可能通過腎小球高濾過或者改變腎小球基底膜的超微結(jié)構(gòu)從而引起24小時尿蛋白排泄量升高[25-26]。在關(guān)于C3、C4的研究中，有文獻報道，C3和C4由脂肪組織表達和分泌[27]，且血清C3與代謝綜合征密切相關(guān)[28-29]。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清C3和C4水平與IgAN患者BMI、蛋白尿呈正相關(guān)，提示肥胖可能通過誘導(dǎo)亞臨床炎癥而激活補體系統(tǒng)，并且與IgAN患者的腎臟表現(xiàn)密切相關(guān)[30-31]。此外，在一項來自瑞典的大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整初始體重、身高、隨訪時間和生活方式等因素后，血清C3水平仍隨體重的增加而升高[32]。一項關(guān)于IgM與BMI關(guān)系的研究顯示，IgM在減輕肥胖相關(guān)炎癥、葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗中發(fā)揮著重要作用，這可能是造成超重肥胖組血清IgM水平較低的原因[33]。

雖然3組牛津分型和免疫球蛋白沉積水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但不能否認超重和肥胖對IgAN腎臟病理結(jié)構(gòu)的影響。在本研究中，超重肥胖組的血管損傷程度、炎細胞浸潤程度均高于其他組。我們觀察到超重肥胖組主要表現(xiàn)為腎內(nèi)血管損傷、小動脈血管壁增厚和小動脈玻璃樣變性等，與國內(nèi)外的研究結(jié)果一致，他們發(fā)現(xiàn)IgAN血管病變的加重程度與BMI有關(guān)，推測可能是肥胖引起全身血流量增加或血壓升高，使得腎臟灌注增加，從而加重腎臟血管損傷[34]。本研究還發(fā)現(xiàn)，系膜C3沉積隨著BMI的增加而降低，與Hong等[35]結(jié)果一致，他們認為肥胖對IgAN局部補體系統(tǒng)激活的影響是適度的，血清C3與系膜C3的變化顯示出了相互矛盾的結(jié)果，推測局部補體激活在IgAN的發(fā)病過程中起著重要作用。目前有學(xué)者已經(jīng)研究了系膜C3沉積是否對IgAN的疾病進展有影響，但在這個問題上有很多爭議。Nam等[36]認為腎小球系膜C3和C4d沉積是IgAN進展的獨立危險因素。Park等[37]發(fā)現(xiàn)，在根據(jù)系膜C3沉積程度分組后，組間腎活檢時的eGFR與24小時尿蛋白排泄量無差異。因此，系膜補體沉積可能對腎臟的表現(xiàn)和預(yù)后有不同的影響，需要進一步的分析來闡明系膜區(qū)補體沉積在IgAN中的病理作用。在對3組腎臟累積生存率的比較中，我們發(fā)現(xiàn)超重肥胖組和低體重組的腎臟累積存活率明顯低于體重正常組，低體重組、超重肥胖組和正常體重組的5年腎臟生存率分別是69.8%、75.6%、85.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這與一項對亞洲人群的大型研究結(jié)果一致，即低BMI和高BMI均與各種原因?qū)е碌乃劳鲲L險增加有關(guān)，而且總體上呈“U”形關(guān)聯(lián)[8]。

目前，中國成人肥胖率可高達50%[16]，但有關(guān)IgAN合并肥胖患者預(yù)后危險因素的文獻很少，因此，我們進一步分析了IgAN合并肥胖超重患者腎臟生存時間的影響因素。本研究提示，24小時尿蛋白排泄量、TG、血紅蛋白是影響患者進入終點事件的獨立危險因素。既往研究證實，24小時尿蛋白排泄量對腎臟結(jié)局的預(yù)測不受其他因素影響[38-39]，因此可以認為它對IgAN合并超重肥胖患者的預(yù)后具有獨立預(yù)測作用。國外學(xué)者也發(fā)現(xiàn)與低體重患者比較，高BMI更容易導(dǎo)致蛋白尿和腎功能不全，而蛋白尿的增多又會加劇腎功能的惡化，從而形成一個惡性循環(huán)[40]。肥胖與血紅蛋白關(guān)系的潛在機制尚未完全明確。有學(xué)者認為，高BMI人群食用更多的食物，因此攝入更多的鐵導(dǎo)致血紅蛋白升高[41]。也有學(xué)者認為，肥胖在社會經(jīng)濟地位較低的個體中更為普遍，他們的飲食特點是一般以碳水化合物攝取較多，而含鐵食物(如肉類)較少，血紅蛋白水平較低[42]。體外研究顯示，瘦素和促紅細胞生成素具有協(xié)同作用，促進紅系發(fā)育，推測高BMI人群的瘦素-肥胖基因可能是導(dǎo)致肥胖者血紅蛋白水平升高的原因[41]。研究表明，肥胖和低血紅蛋白是導(dǎo)致運動耗氧量峰值下降和氧化代謝能力下降的重要因素，而且血紅蛋白水平低也是IgAN進展的一個危險因素，其不良結(jié)局的風險也較高[43-45]。無論是超重肥胖者合并其他代謝綜合征，還是高血壓或血UA代謝紊亂加重超重肥胖，可能都會加速IgAN的進展，及時干預(yù)血壓、血脂、血UA等可以延緩IgAN進展對改善長期預(yù)后十分重要。

本研究存在一定的局限性：①本研究為回顧性研究，結(jié)論可能受研究方法影響，因此需要前瞻性、大規(guī)模、長期隨訪的研究以明確BMI對IgAN的影響。②僅將就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院的患者包括在內(nèi)，未納入我國其他地區(qū)患者，不具有普遍性。因此，肥胖與IgAN的臨床病理資料及預(yù)后的關(guān)系有待進一步研究。③本研究未納入與代謝綜合征相關(guān)的參數(shù)，如腰圍等。

綜上， IgAN合并超重肥胖患者的臨床病理表現(xiàn)更為嚴重，且預(yù)后較差。尿蛋白排泄量、TG、血紅蛋白為影響患者進入終點事件的獨立影響因素。還需要進一步研究IgAN患者最適合的BMI。在治療及隨訪過程中，對于異常BMI的IgAN患者應(yīng)加強TG等的監(jiān)測、治療與管理。