作者簡介：范增慧，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。

【摘要】目的 分析卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼對原發(fā)性肝癌患者的治療效果及對血清腫瘤標志物的影響，為臨床治療提供參考。方法 選取2020年1月至2021年9月臨沂市中醫(yī)醫(yī)院收治的44例患者為對照組，接受侖伐替尼治療；選取2021年10月至2022年10月臨沂市中醫(yī)醫(yī)院收治的44例原發(fā)性肝癌患者為試驗組，接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療。比較兩組患者的臨床療效、血清腫瘤標志物水平及不良反應發(fā)生情況。結果 治療后，試驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組（P<0.05）；治療1、2個療程后，試驗組患者的甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、鐵蛋白（FERR）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，且治療2個療程后血清腫瘤標志物水平均低于治療1個療程后（均P<0.05）；兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療原發(fā)性肝癌能夠有效改善患者病情，降低患者血清腫瘤標志物水平，且安全性較高，值得臨床應用。

【關鍵詞】卡瑞利珠單抗；侖伐替尼；原發(fā)性肝癌；血清腫瘤標志物

【中圖分類號】R575 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.05.0129.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.05.042

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）的發(fā)病誘因包括慢性乙型或丙型肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、黃曲霉素中毒等[1-2]?；颊咭壮霈F(xiàn)疲勞、上腹部疼痛、腹脹、黃疸、肝腫大等癥狀[3]。臨床治療PHC時常根據(jù)患者的肝癌分期及身體狀況，選擇手術切除、肝移植、放療、化療等方法[4]。早期診斷和治療對PHC預后至關重要。有研究表示，免疫治療能夠控制原發(fā)性肝癌患者的病情進展[5]?？ㄈ鹄閱慰故且环N免疫藥物，屬于蛋白酶體抑制劑類藥物，可抑制腫瘤細胞增殖[6]。侖伐替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)在多種實體瘤治療中顯示出較好的抗腫瘤活性[7]。目前，關于卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療原發(fā)性肝癌的臨床研究較少。基于此，本研究旨在分析卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼對原發(fā)性肝癌患者的治療效果及對血清腫瘤標志物的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年9月臨沂市中醫(yī)醫(yī)院收治的44例原發(fā)性肝癌患者為對照組，接受侖伐替尼治療；選取2021年10月至2022年10月臨沂市中醫(yī)醫(yī)院收治的44例原發(fā)性肝癌患者為試驗組，接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療。對照組患者中男性28例，女性16例；年齡34～78歲，平均年齡（61.03±1.02）歲；體質量40～76 kg，平均體質量（53.23±5.33）kg；病程2～10個月，平均病程（6.78±1.23）個月；巴塞羅那（BCLC）[8]分期：B期9例，C期35例；肝功能Child-Pugh分級[9]：A級5例，B級20例，C級19例。試驗組患者中男性26例，女性18例；年齡33～77歲，平均年齡（55.23±1.23）歲；體質量40～75 kg，平均體質量（55.23±5.45）kg；病程2～10個月，平均病程（6.74±1.27）個月；BCLC分期： B期10例，C期34例；肝功能Child-Pugh分級：A級4例，B級20例，C級20例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)臨沂市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。納入標準：⑴符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[10]中的診斷標準；⑵臨床評估為不可切除肝癌。排除標準：⑴合并其他惡性腫瘤者；⑵合并嚴重器質性損傷者；⑶肝功能衰竭期、肝性腦病、肝功能不全者；⑷對本研究使用藥物過敏者；⑸合并血液系統(tǒng)疾病者。

1.2 治療方法 對照組患者接受侖伐替尼治療：口服甲磺酸侖伐替尼膠囊（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20213718，規(guī)格：4 mg）：體質量<60 kg的患者服用劑量為8 mg/次，體質量≥60 kg的患者服用劑量為12 mg/次，1次/d。

試驗組患者接受侖伐替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療：侖伐替尼藥物及服用方式與對照組相同。在每個療程第1天將1瓶注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）與0.9% NaCl注射液100 mL（石家莊四藥有限公司，國藥準字H13023202，規(guī)格：100 mL∶0.9 g）混合稀釋，搖勻后靜脈滴注給藥，滴注時間30 min。每4周為1個療程，兩組患者均連續(xù)用藥2個療程。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。治療2個療程后，采用實體瘤療效評價標準[11]對患者靶病灶情況進行評估。完全緩解（CR）：全部腫瘤病灶消失；部分緩解（PR）：靶病灶最長徑總和減少30％；疾病進展（PD）：靶病灶最長徑總和增加20％和（或）有新病灶出現(xiàn)；病情穩(wěn)定（SD）：病灶變化介于PR和PD之間。疾病控制率（DCR）=[（CR＋PR＋SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

⑵血清腫瘤標志物水平。在治療前、治療1個療程后、治療2個療程后，囑患者在抽血前6～8 h內禁食，次日早晨采集4 mL空腹肘靜脈血，室溫下靜置30 min后，以3 800 r/min轉速，半徑10 cm，離心10 min，取血清。采用化學發(fā)光法檢測兩組患者血清腫瘤標志物水平，包括癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、糖類抗原199（CA199）及鐵蛋白（FERR），檢測中使用的試劑均由雅培公司提供。⑶不良反應發(fā)生情況。不良反應包括食欲下降、腹瀉、頭痛、精神萎靡、肝功能損害、皮疹、血壓異常、心功能異常、反應性毛細血管增生癥。不良反應總發(fā)生率=不良反應總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用（x）表示，符合正態(tài)分布，方差齊者采用t檢驗，不符合正態(tài)分布或等級資料比較采用非參數(shù)秩和檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數(shù)資料用[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

組別 例數(shù) CR PR SD PD DCR

試驗組 44 9（20.45） 20（45.45） ? 2（4.54） 13（29.55） 31（70.45）

對照組 44 ? 4（9.10） 17（38.64） 5（11.36） 18（40.91） 26（59.10）

Z值 -2.095

P值 0.030

注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；PD：疾病進展；DCR：疾病控制率。

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組患者的血清腫瘤標志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。治療1、2個療程后，兩組患者AFP、CEA、CA199、FERR、PIVKA-Ⅱ水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，治療2個療程后兩組患者血清腫瘤標志物水平均低于治療1個療程后，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 治療2個療程后，兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

隨著社會的發(fā)展，人們的生活水平不斷提高，糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、吸煙、飲酒等也成為誘發(fā)PHC的危險因素[12]。目前，手術切除及肝移植是公認的治療PHC最有效的方法，但PHC早期患者無特異性臨床癥狀，且其病情發(fā)展速度快，大部分患者就診時，病情已進展到中晚期。因此，為了提高肝癌患者生存期，探究其他有效的治療方法有較大意義[13]。侖伐替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等的活性，進而抑制腫瘤病理性血管的生成，對控制腫瘤生長起到積極作用[14-15]?？ㄈ鹄閱慰故且环N免疫檢查點抑制劑，可與免疫細胞上的PD-1受體結合，從而阻止PD-1與腫瘤細胞上的PD-L1結合，從而解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制，使免疫細胞能夠識別和攻擊腫瘤細胞[16]。

本研究結果顯示，試驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組，提示原發(fā)性肝癌患者應用卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療能夠提升療效。這與錢厚龍等[17]研究結果一致。分析原因為，侖伐替尼能夠抑制血管內皮生長因子受體，從而抑制腫瘤血管生成，減少腫瘤的血液供應和營養(yǎng)支持，抑制腫瘤生長。其聯(lián)合卡瑞利珠單抗阻斷PD-1與腫瘤細胞上的PD-L1結合，能夠激活免疫應答，發(fā)揮抗腫瘤作用，提高治療效果。

血清腫瘤標志物作為評估PHC患者療效的重要依據(jù)，已廣泛應用于臨床研究中。AFP能夠評估患者肝癌的嚴重程度；CEA能夠評估患者腫瘤生長情況；PIVKA-Ⅱ與腫瘤的血管侵襲和肝內外轉移相關；CA199與腫瘤復發(fā)及轉移有關；FERR是肝細胞中含量最多的鐵蛋白，當肝細胞受損時在血清中呈高表達狀態(tài)[18-19]。本研究結果顯示，治療

1、2個療程后，兩組患者AFP、CEA、CA199、FERR、PIVKA-Ⅱ水平均低于治療前，試驗組均低于對照組，且治療2個療程后血清腫瘤標志物水平均低于治療1個療程。說明卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼能夠有效降低患者腫瘤標志物水平。分析原因為，侖伐替尼通過抑制血管生成抑制腫瘤細胞增殖、侵犯血管和肝外轉移，對腫瘤的抵抗起到積極作用，卡瑞利珠單抗可以與腫瘤細胞表面PD-1受體結合，從而抑制腫瘤細胞的增殖和分裂，促進腫瘤細胞死亡，增強免疫細胞功能，提高免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，從而有效降低血清腫瘤標志物水平。本研究結果還顯示，試驗組患者不良反應總發(fā)生率高于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義，說明卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療原發(fā)性肝癌安全性較高，與陳燦敏等[20]研究結果一致。分析原因為，卡瑞利珠單抗與侖伐替尼聯(lián)合應用可解除機體的免疫抑制，使藥物發(fā)揮協(xié)同作用[21]，在治療原發(fā)性肝癌中具有安全性。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療原發(fā)性肝癌能夠提高臨床療效，降低患者血清腫瘤標志物水平，且安全性較高，值得臨床應用。

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