聶敦利　徐雁飛　溫磊

(成都市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科， 四川 成都 610041)

·論著·

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積合并糖尿病孕婦終止妊娠的時機及圍產(chǎn)兒結(jié)局*

聶敦利徐雁飛溫磊

(成都市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科， 四川 成都 610041)

【摘要】目的探討妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)合并妊娠期糖尿病(GDM)孕婦終止妊娠的時機及圍產(chǎn)兒結(jié)局。方法對2012年1月～2015年3月住院分娩的160例的ICP合并GDM孕婦臨床資料進(jìn)行回顧性分析，作為ICP+GDM組，另將同期住院分娩的423例ICP孕婦作為ICP組和402例GDM孕婦作為GDM組，對3組孕婦的分娩圍產(chǎn)兒結(jié)局進(jìn)行比較分析。結(jié)果與ICP組、GDM組比較，ICP+GDM組34周前終止妊娠率、新生兒窒息率、II度以上羊水糞染率及小于胎齡兒發(fā)生率均明顯提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。結(jié)論妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥合并妊娠期糖尿病孕婦分娩圍產(chǎn)兒不良結(jié)局風(fēng)險加重，對于此類孕婦，臨床上應(yīng)加強監(jiān)護(hù)，適時終止妊娠，以提高圍產(chǎn)兒出生質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥；妊娠期糖尿?。粐a(chǎn)兒結(jié)局

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠中晚期特有的一種并發(fā)癥，易出現(xiàn)胎兒窘迫、自發(fā)性早產(chǎn)、新生兒窒息甚至死亡，通常需要提前終止妊娠[1]。妊娠期糖尿病(GDM)是指孕婦在妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常[2]，GDM患者胎兒肺成熟延遲，新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率較高，臨床上通常需要延后終止妊娠時間，對母兒健康產(chǎn)生了嚴(yán)重危害[3，4]。妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥與妊娠期糖尿病都屬于高危妊娠，是嚴(yán)重影響圍產(chǎn)兒結(jié)局的妊娠并發(fā)癥，同時也是圍產(chǎn)兒死亡的主要原因。如果ICP孕婦合并GDM，由于ICP的醫(yī)源性早產(chǎn)與GDM的胎兒肺成熟延遲往往會使圍產(chǎn)兒患病率及病死率更高，臨床處理會更困難。近年來，關(guān)于ICP合并GDM對圍產(chǎn)兒結(jié)局影響的報道尚不統(tǒng)一，因此，選取ICP合并GDM孕婦與單純ICP及單純GDM孕婦臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討其終止妊娠的時機及圍產(chǎn)兒結(jié)局，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料2012年1月～2015年3月，我院共收治妊娠分娩的孕婦總數(shù)12978例，按照孕婦患ICP、GDM疾病情況分為3組：確診ICP合并GDM孕婦160例，發(fā)生率為1.23%，年齡20～36歲，平均年齡(28.43±2.51)歲，作為ICP+GDM組；確診單純ICP孕婦423例，發(fā)生率為3.26%，年齡19～38歲，平均年齡(29.26±2.76)歲，作為ICP組；確診單純GMP孕婦402例，發(fā)生率為3.08%，年齡20～38歲，平均年齡(28.93±2.71)歲，作為GMP組。4組均排除其他妊娠合并癥及并發(fā)癥患者。3組孕婦的年齡、孕產(chǎn)次等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)ICP診斷參照中華婦產(chǎn)科妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南第1版標(biāo)準(zhǔn)[5]：孕晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢、膽汁酸升高，或出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，并排除皮膚病引發(fā)的瘙癢以及其他疾病引發(fā)的肝功能異常及膽汁酸升高。采用貝克曼AU 5800全自動生化分析儀對肝功能及膽汁酸進(jìn)行測定。其中我院擬定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)為：正常血清膽汁酸(TBA)值<20μmol/L；正常門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)值<50U/L；正常血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)值<50U/L；正常血清總膽紅素(TBIL)值<30 μmol/L。GDM的診斷采用國際糖尿病與妊娠研究組提出的新標(biāo)準(zhǔn)[6]：所有孕婦在孕24～28周行75g糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)，OGTT的診斷界值： 空腹血糖以及服糖后 1、2小時血糖值分別為 5.1、10.0、8.5mmol/L，任何一項血糖值達(dá)到或超過上述界值則診斷為GDM。

1.2.2終止妊娠時機單純ICP孕婦終止妊娠時機根據(jù)膽汁酸及肝功異常程度及治療效果進(jìn)行決定，輕度ICP孕婦藥物保肝、促膽汁酸排泄治療至妊娠37周后終止妊娠；重度ICP孕婦藥物保肝、促膽汁酸排泄治療至妊娠35～36周終止妊娠，擇期行剖宮產(chǎn)。GDM孕婦血糖控制較為滿意者，孕周在39周后近預(yù)產(chǎn)期終止妊娠；GDM孕婦血糖控制不滿意，特別是合并有微血管病變者，一般嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下提前終止妊娠，終止妊娠前行羊膜腔穿刺了解胎兒肺成熟程度，同時注入10mg地塞米松，在胎兒肺成熟后終止妊娠。對于ICP合并GDM孕婦，則需對兩者病情輕重進(jìn)行權(quán)衡，如ICP病情較重，GDM病情較輕，則選取終止妊娠時機以ICP病情為主，否則則以GDM病情為主；如果兩者病情均較重，則需積極促胎兒肺成熟后提前行終止妊娠。孕婦一旦出現(xiàn)胎兒窘迫的征象，則應(yīng)立即行終止妊娠，以提高胎兒存活率。

1.3觀察指標(biāo)觀察3組孕婦終止妊娠孕周，孕婦并發(fā)癥(胎膜早破、子癇前期、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn))，圍產(chǎn)兒結(jié)局(羊水糞染、早產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒低血糖、圍產(chǎn)兒死亡等)。觀察患者初次確診時AST、ALT、TBA及TBIL水平。

AST、ALT、TBA、TBIL水平的檢測方法：于清晨患者空腹時，抽取外周靜脈血5ml，采用全自動生化分析儀進(jìn)行上述指標(biāo)的檢測。

2結(jié)果

2.13組孕婦肝功能相關(guān)指標(biāo)比較與GDM組比較，ICP+GDM組、ICP組孕婦的AST、ALT、TBA、TBIL水平均明顯增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；ICP+GDM組與ICP組比較，兩組間AST、ALT、TBA、TBIL水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1　3組孕婦肝功能相關(guān)指標(biāo)比較±s)

注：與GDM組比較，①P<0.05

2.23組孕婦終止妊娠孕周比較與ICP組、GDM組比較，ICP+GDM組孕婦34周以前終止妊娠率明顯提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；ICP組早產(chǎn)率較ICP+GDM組、GDM組明顯提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

2.33組孕婦并發(fā)癥比較與ICP組、GDM組比較，ICP+GDM組胎膜早破、子癇前期、剖宮產(chǎn)及產(chǎn)后出血發(fā)生率均有所增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；而ICP組與GDM組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

Table 2Comparison the termination of pregnancy in suitable time among the three groups

組別n終止妊娠平均孕周早產(chǎn)34周以前終止妊娠ICP+GDM組16036.91±1.2141(25.63)①②15(9.38)①②ICP組42337.29±1.19140(33.10)24(5.63)GDM組40237.52±1.2749(12.19)①16(3.98)

注：與ICP組比較，①P<0.05；與GDM組比較，②P<0.05

表33組孕婦并發(fā)癥比較[n(×10-2)]

Table 3Comparison of the complication in pregnant women among the three groups

組別n胎膜早破子癇前期剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血ICP+GDM組16023(14.38)24(15.00)129(80.63)24(15.00)ICP組42345(10.64)19(4.49)268(63.36)46(10.87)GDM組40241(10.20)20(4.98)248(61.69)41(10.20)

2.43組孕婦圍產(chǎn)兒結(jié)局比較與ICP組、GDM組比較，ICP+GDM組II度以上羊水糞染率、新生兒窒息率及小于胎齡兒發(fā)生率均明顯提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；在大于胎齡兒發(fā)生率方面，ICP+GDM組較ICP組高，較GDM組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；在NRDS發(fā)生率、新生兒低血糖及圍產(chǎn)兒死亡率方面，ICP+GDM組與ICP組、GDM組比較均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；ICP+GDM組新生兒平均體重為(2973.6±241.5)g，ICP組新生兒平均體重為(3042.9±257.1)g，GDM組新生兒平均體重為(3374.1±302.5)g，與ICP組、GDM組比較，ICP+GDM組新生兒平均體重明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表4。

表4　3組孕婦圍產(chǎn)兒結(jié)局比較[n(×10-2)]

注：與ICP組比較，①P<0.05；與GDM組比較，②P<0.05

3討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)與妊娠期糖尿病(GDM)都是妊娠期較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，同時也是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒早產(chǎn)與死亡的重要原因。近年研究報道顯示，我國ICP的發(fā)病率約為0.8%～12%，且具有明顯的地域差異，其中在我國長江流域如重慶、成都等地的發(fā)病率較高[7]；GDM的發(fā)病率也越來越高，呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，嚴(yán)重影響了母兒近期及遠(yuǎn)期預(yù)后情況[8,9]。目前關(guān)于ICP合并GDM的發(fā)病率及相關(guān)研究報道較少，據(jù)我院資料統(tǒng)計，ICP合并GDM的發(fā)病率占同期分娩總數(shù)的1.23%，有較高的發(fā)病率。在臨床工作中應(yīng)加強對ICP合并GDM孕婦的重視與管理。

有研究顯示，ICP孕婦的子宮平滑肌對催產(chǎn)素較為敏感，子宮與脫膜會受膽酸的刺激釋放前列腺素，且子宮平滑肌細(xì)胞催產(chǎn)素受體也會被膽酸激活進(jìn)而誘發(fā)宮縮，發(fā)生早產(chǎn)現(xiàn)象[10]。研究表明[11]，ICP孕婦膽汁酸淤積于胎盤，其絨毛間隙變窄，滋養(yǎng)細(xì)胞水腫，對胎盤血流灌注產(chǎn)生極大影響。孕婦在宮縮時絨毛間隙血流急劇下降與中斷，致使ICP孕婦分娩的胎兒由于血氧分壓顯著降低而發(fā)生胎兒窘迫、胎兒宮內(nèi)猝死及死胎等。近年來，ICP對胎兒造成的危害已得到高度重視，曾有研究報道，ICP孕婦早產(chǎn)發(fā)生率為19%～60%，胎兒窘迫的發(fā)生率為20%～35%，圍產(chǎn)兒死亡率為1%～11%[12,13]。目前對于ICP發(fā)病的主要原因尚不明確，有研究認(rèn)為，該病的發(fā)生是由多因素共同作用的結(jié)果，其中雌激素是其關(guān)鍵因素之一。臨床上診斷ICP的主要實驗室指標(biāo)為血清總膽汁酸水平，有臨床研究顯示，高水平的膽汁酸、膽紅素通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，線粒體膜會通過其細(xì)胞毒性的作用受到破壞，產(chǎn)生自由基，發(fā)生呼吸鏈功能障礙，導(dǎo)致胎兒急性缺氧。胎糞中主要的成分之一則為膽汁酸，因此，羊水出現(xiàn)污染時，其羊水膽汁酸的水平會顯著提高，致使胎盤灌注不足，胎盤血管收縮等，引發(fā)胎兒窘迫等不良結(jié)局。另外，胎兒結(jié)腸的運動會受到膽汁酸的刺激，通過糞便的排出，增加了羊水糞染的幾率，使新生兒窒息與死亡的發(fā)生率增加。在本文研究中，ICP的早產(chǎn)率為33.10%，與文獻(xiàn)報道較為一致，II度以上羊水糞染率為14.42%,臨床上應(yīng)對ICP進(jìn)行積極治療，使胎兒宮內(nèi)環(huán)境得到明顯改善，適時終止妊娠，以防止胎兒宮內(nèi)窘迫、圍產(chǎn)兒死亡等不良結(jié)局發(fā)生。有研究顯示，GDM在我國的發(fā)病率約為3%～5%，屬于妊娠期重癥，對母嬰均會產(chǎn)生不良影響[14]，GDM早產(chǎn)發(fā)生率為10%～25%[15]，本研究GDM孕婦早產(chǎn)率為12.19%，與此相符合。由于GDM孕婦血糖較高，與正常孕婦胎兒相比，GDM孕婦分娩出的胎兒肺成熟要延遲2周左右[16]。故GDM易發(fā)生新生兒呼吸窘迫綜合征，嚴(yán)重影響新生兒生命安全。如果孕婦患有妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥合并妊娠期糖尿病，其分娩的胎兒肺發(fā)育會出現(xiàn)延遲，胎兒對低氧的耐受性明顯降低，孕婦胎盤血流灌注均會受到ICP與GDM病情的影響，致使圍產(chǎn)兒發(fā)病率及病死率明顯上升。在本研究中，與ICP組、GDM組比較，ICP+GDM組34周前終止妊娠率、新生兒窒息率、II度以上羊水糞染率及小于胎齡兒發(fā)生率均明顯提高，新生兒出生體重也明顯低于其他兩組，對圍產(chǎn)兒具有非常大的影響。對于重度ICP合并GDM孕婦臨床上應(yīng)統(tǒng)籌兼顧，如ICP病情較重，GDM病情較輕，則選取終止妊娠時機以ICP病情為主，否則則以GDM病情為主；如不存在胎兒窘迫發(fā)生，臨床建議選擇在36周前后行終止妊娠[17，18]。

4結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥合并妊娠期糖尿病孕婦分娩圍產(chǎn)兒不良結(jié)局風(fēng)險加重，對于此類孕婦，臨床上應(yīng)加強監(jiān)護(hù)，適時終止產(chǎn)婦妊娠，以提高圍產(chǎn)兒出生質(zhì)量。

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The termination of pregnancy in suitable time and effects to the perinatal outcome in gestational diabetes mellitus complicated with intrahepatic cholestasis of pregnancy

LIE Dunling,XU Yanfei,WEN Lei

(DepartmentofGynaecologyandObstetrics,TheFirstPeoplesHospitalofChengdu,Chengdu610041,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the termination of pregnancy in suitable time and effects to the perinatal outcome in gestational diabetes mellitus (GDM) complicated with intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP). Methods160 pregnant women with ICP and GDM (group ICP and GDM), 423 pregnant women with ICP (group ICP) and 402 pregnant women with GDM (GDM) were involved in the present study. The termination of pregnancy in suitable time and effects to the perinatal outcome of these three groups were analyzed. ResultsThe rate of terminating pregnancy less than 34 gestational weeks, the rate of neonatal asphyxia, the rate of amniotic fluid pollution over than Ⅱ, the rate of small for gestational age of Group GDM and ICP was higher than that of group GDM and group ICP ( P<0. 05). Conclusion The risk of adverse perinatal outcome increases in gestational diabetes mellitus complicated with intrahepatic cholestasis of pregnancy. In order to improve the perinatal outcome, enhance fetal monitoring and terminate pregnancy in suitable time are very important.

【Key words】Gestational diabetes mellitus; Intrahepatic cholestasis of pregnancy; Perinatal outcome

基金項目：四川省科技廳軟科學(xué)項目(2013ZR0171)

【中圖分類號】R 714.256

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.05.028

(收稿日期：2015-06-25； 編輯： 張文秀)