孫艷美 張寧 張攀 楚偉 霍平 高健 李亞麗

·論著·

胎兒心內(nèi)強回聲光點在產(chǎn)前診斷中的意義

孫艷美 張寧 張攀 楚偉 霍平 高健 李亞麗

目的探討胎兒心室強光點與染色體核型異常的關系。方法對河北省人民醫(yī)院1 443例伴胎兒心室強光點的孕婦行產(chǎn)前診斷，抽取羊水或臍血進行胎兒染色體核型分析。結(jié)果1 443例胎兒心室強光點病例中異常核型發(fā)生率為4.85%，染色體非整倍體檢出率為2.77%；孤立性心室強光點異常染色體核型發(fā)生率5.29%，非整倍體核型發(fā)生率0.79%；孤立性心室強光點(IEIF)合并其他超聲軟指標異常時，伴或不伴高齡、產(chǎn)前篩查陽性，染色體非整倍體發(fā)生率顯著增高。結(jié)論單純性IEIF染色體非整倍體率低，不應作為侵入性產(chǎn)前診斷指征，若合并其他超聲軟指標異常及高齡、產(chǎn)前篩查陽性時可選擇行介入性產(chǎn)前診斷。

心室強光點；染色體核型異常；產(chǎn)前診斷

胎兒心室強回聲光點是指出現(xiàn)于胎兒心室內(nèi)的、與周圍骨結(jié)構相似或者更強的光點，是妊娠期常見的超聲發(fā)現(xiàn)，可單發(fā)，也可多發(fā)，它沒有聲影，通常是位于乳頭肌附近或內(nèi)側(cè)，隨房室瓣同步移動，其病理機制尚不清楚，多數(shù)學者認為這種心室內(nèi)強回聲光點是心室腱索或者乳突肌的微小鈣化灶。一些研究發(fā)現(xiàn)，胎兒心室內(nèi)強回聲光點和胎兒染色體非整倍體異常關系密切，尤其是21-三體綜合征[1-3]。然而，另一些學者的研究認為單純性心室強光點并沒有增加21-三體綜合征的發(fā)生率[4,5]，胎兒心室強光點是否會增加21-三體等非整倍體發(fā)生率，作為一種有創(chuàng)操作，侵入性產(chǎn)前診斷如羊膜腔穿刺、臍帶血穿刺，是否還將胎兒心室強光點作為穿刺指征，這不僅讓很多臨床醫(yī)生模糊，也給很多孕婦帶來了困擾，目前國內(nèi)大樣本數(shù)據(jù)偏少，本文分析了1 443例因胎兒心室強光點行產(chǎn)前診斷的中、晚期妊娠孕婦，旨在探討胎兒心室強光點和染色體異常的關系,并探討不同危險因素與染色體核型異常的相關性，旨在為避免非必需的侵入性產(chǎn)前診斷提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年8月至2017年2月伴有胎兒心室強光點于河北省人民醫(yī)院生殖遺傳科行產(chǎn)前診斷的孕婦，年齡18～47歲，孕周17～36周，共1 443例。術前夫婦雙方均簽訂知情同意書。

1.2 檢查儀器 胎兒超聲采用Philips IU22型或者GE VOLUSON E8型彩色多普勒超聲診斷儀。

1.3 檢查方法

1.3.1 產(chǎn)前超聲：產(chǎn)前診斷前常規(guī)進行胎兒全身系統(tǒng)檢查，篩查胎兒是否發(fā)育異常或合并其他超聲軟指標，如：胎兒頸后皮膚皺褶增厚、側(cè)腦室增寬、枕大池增寬、脈絡叢囊腫、心室強光點、下腹局部回聲增強、腎盂增寬、單臍動脈，羊水過多或過少等。

1.3.2 介入性產(chǎn)前診斷：孕婦取仰臥位，暴露腹部，常規(guī)消毒、鋪單后，超聲探頭置于母體腹壁滑動，孕17～24周行B超引導下行羊膜腔穿刺術抽取羊水20 ml(1 023例)，孕周超過24周行超聲引導下臍靜脈穿刺術，抽取胎兒臍帶血2 ml(420例)進行染色體分析。

1.3.3 染色體核型分析：對取得的胎兒羊水、臍血標本進行常規(guī)細胞培養(yǎng)、制片、G顯帶，顯微鏡下分析30個核型， 若出現(xiàn)嵌合體等異常者增加眾數(shù)分析和核型分析細胞數(shù)。

1.4 診斷標準 心室強光點：心室內(nèi)孤立的、強度類似于臨近骨回聲的點狀回聲，不伴聲影。見圖1。

圖1 心室強光點

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 超聲分布及培養(yǎng)成功率 1 443例病例中，左心室強光點最常見，占64.86%(936例)，右心室強光點占19.61%(28例)，左右心室同時伴有強光點占15.52%(224例)；1 443例產(chǎn)前診斷病例中，1 023例孕周lt;24周患者行羊膜腔穿刺，羊水培養(yǎng)成功率100%，420例孕周超過24周患者行臍帶血穿刺術，臍帶血培養(yǎng)成功率100%。

2.2 胎兒染色體核型異常檢出率及分布 1 443例行產(chǎn)前診斷-染色體核型分析的孕婦中，胎兒異常核型共70例，其中染色體非整倍體40例(2.77%)，21-三體35例，其中1例為羅伯遜異位型21-三體；結(jié)構異常30例，其中染色體倒置14例，缺失2例，易位13例(其中11例為平衡異位)，異位伴缺失1例。見表1，圖2。

表1 胎兒異常染色體核型分布

2.3 心室強光點位置與染色體核型異常相關性 1 443 例病例中，孤立性心室強光點(isolated echogenic intracardiac foci,IEIF)378例，異常核型20例，其中染色體非整倍體3例(0.79%)，1例為21-三體,2例為克氏綜合征；其中孤立性左心室強光點244例，異常核型發(fā)生率為13例，其中染色體非整倍體3例(1.23%)；孤立性右心室強光點61例，孤立性左右心室強光點73例，均為染色體結(jié)構異常。3組比較，異

圖2 21-三體核型圖

常染色體核型發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。因樣本量少，且孤立性右心室強光點、孤立性左右心室強光點染色體非整倍體樣本量為0，影響結(jié)果，3組未對染色體非整倍體發(fā)生率進行統(tǒng)計學分析。見表2。

2.4 合并其他產(chǎn)前診斷指征與染色體核型異常相關性 IEIF合并其他超聲軟指標異常372例，異常核型26例(6.99%)，和IEIF組比較差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)；其中染色體非整倍體13例(3.49%)，10例為21-三體，較IEIF組染色體非整倍體發(fā)生率顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。IEIF合并高齡217例，胎兒核型異常發(fā)生率為3.69%(8/217)，其中染色體非整倍體6例(2.76%)，和IEIF組比較升高，但差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。IEIF合并產(chǎn)前篩查陽性319例，異常核型發(fā)生率為2.82%，染色體非整倍體發(fā)生率0.63%，和IEIF組比較差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。IEIF合并高齡、超聲軟指標異常72例，異常核型發(fā)生率為20.83%(15/72)，其中染色體非整倍體10例，均為21-三體，另有1例為羅伯遜易位合并21-三體，較IEIF組異常核型率及非整倍體發(fā)生率明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。IEIF合并產(chǎn)前篩查陽性、超聲軟指標異常85例，異常核型發(fā)生率為5.89%(5/85)，其中染色體非整倍體5例，4例為21-三體，1例為18-三體，與IEIF組相比染色體非整倍體發(fā)生率明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。見表2。

3 討論

20世紀90年代初有學者提出胎兒心室強光點可能和染色體異常，尤其是21-三體綜合征存在潛在的關聯(lián)。2006年Goncalves等[6]在23 360 名接受孕中、晚孕期超聲檢查的孕婦中，發(fā)現(xiàn)了373例胎兒伴隨心室強光點，其中染色體異常發(fā)生率為3.7%，染色體非整倍體發(fā)生率為2.9%，認為胎兒心室強光點和染色體異常存在相關性，當伴隨孕婦年齡gt;35歲時，胎兒染色體異常發(fā)生率明顯增高。但是近年來一些專家也提出了不同的見解，1項62 111例大樣本研究，發(fā)現(xiàn)胎兒心室強光點發(fā)生率為3.6%，而21-三體檢出率為0.4%，發(fā)現(xiàn)伴發(fā)IEIF的孕婦21-三體發(fā)生率并沒有增加，但是當合并高齡或產(chǎn)前篩查高風險時21-三體的發(fā)生率顯著增高[7]。在本研究中我們分析了1 443例伴隨心室強光點的產(chǎn)前診斷病例，胎兒異常核型(包括染色體結(jié)構異常和染色體非整倍體)共70例，其中染色體非整倍體40例(2.77%)，其中確診的378例IEIF患者中，總體染色體核型異常發(fā)生率為5.29%，其中染色體非整倍體3例(0.79%)。同時，在此研究中我們發(fā)現(xiàn)IEIF合并其他超聲軟指標異常時，染色體非整倍體發(fā)病率較IEIF組發(fā)生率顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)；但是當IEIF同時伴發(fā)高齡時，胎兒染色體核型異常率及非整倍體發(fā)生率增高，但是和IEIF較，差異均無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)，基于樣本量不夠大，還需進一步提高樣本量。在我們的研究中單純孤立性心室強光點染色體非整倍體發(fā)生率僅為0.79%，低于侵入性產(chǎn)前診斷流產(chǎn)風險，我們認為單純IEIF并不應該作為侵入性產(chǎn)前診斷指針，這與一些學者觀點[8]一致，認為在染色體非整體低危人群中，IEIF不應該作為侵入性產(chǎn)前診斷指征，即使在高危人群中，也需進行風險計算，且在非整倍體胎兒中心臟功能并沒有明顯改變，IEIF并不是進行胎兒超聲心動圖的指征。

表2 其他產(chǎn)前診斷指征與染色體核型異常相關性 例(%)

注：與IEIF比較,*Plt;0.05

胎兒心室強光點的診斷基于超聲下醫(yī)師的診斷，盡管我們有一定的診斷標準，但是基于多種因素影響，漏診和誤診不可避免，超聲儀器的質(zhì)量和分辨力、超聲醫(yī)師的主觀判斷、母體腹壁脂肪層厚度、胎兒體位等多種因素均會對結(jié)果產(chǎn)生影響。Winn等[9]分析了200例被診斷為心室強光點的病例，發(fā)現(xiàn)誤診率達17%；他們認為偽影多見于室間隔邊緣、心內(nèi)膜墊及三尖瓣處；為了避免診誤診，可從以下4個方面加以區(qū)別：(1)根據(jù)位置辨別，強光點需位于心室內(nèi)，其為乳頭肌所在，對于室間隔邊緣強回聲光點需和偽影區(qū)別；(2)多角度辨別，心室強光點多為漫反射點，與波束方向無關，多個角度均可觀察到；(3)注意區(qū)別強光點是否是基于聲波作用的鏡面反射，當強光點位于這個反射區(qū)時，需多加辨別；(4)聲波可以從心室兩側(cè)發(fā)生鏡面發(fā)射，故偽影多伴一種“入口-出口”反應。

一些學者研究了胎兒心室點和胎兒心臟功能關系，F(xiàn)acio等[10]對125例心室強光點胎兒進行了超聲心動圖檢查，分析了舒張期心室橫徑、收縮期主動脈和肺動脈直徑、室間隔以及多普勒測量，包括肺動脈和主動脈最大收縮速度，峰值時間，速度時間積分和房室E/A比等，發(fā)現(xiàn)伴隨心室強光點組和對照組相比無差異，認為IEIF和胎兒心臟收縮、舒張功能無相關性，IEIF不應作為胎兒超聲心動圖指征；Yozgat等[11]的研究也支持這一觀點，它們通過對50例孤立性左心室強光點胎兒進行超聲心動圖檢查，發(fā)現(xiàn)心室點組和對照組相比主動脈瓣的峰值速度，二尖瓣E/A比、改良心肌功能指數(shù)(mod-MPI)均無差異；但是某些學者研究認為雖然胎兒心室強光點的存在不是胎兒超聲心動圖的指征，也不影響19～28周胎兒超聲心動圖常規(guī)測量(DV速度比和DV舒張時間間隔)，但它與v波下降和a波速度的變化相關，這些變化可能間接與胎兒心臟收縮末期收縮減輕和心房收縮增加有關，建議伴隨心室強光點胎兒檢查胎兒的DV流速[12]。有研究隨訪了48例核型正常的伴隨左心室強光點胎兒，22～24周進行超聲心動圖檢查，研究認為胎兒心室強光點和胎兒心臟結(jié)構異常無相關性，但是中孕期胎兒超聲心動圖顯示超聲心動圖顯示低E/A比，認為可能和心臟舒張功能障礙相關[13]。2014年美國胎兒超聲影像協(xié)會提出了妊娠中期胎兒超聲軟指標陽性的處理意見：伴隨心室強光點胎兒應進行系統(tǒng)胎兒超聲檢查，并進行染色體非整倍體篩查[14]。盡管前期已經(jīng)做了大量研究，但是調(diào)查數(shù)據(jù)顯示在伴隨心室強光點的高危人群中選擇侵入性產(chǎn)前診斷率較其他軟指標差異不大，但是在伴隨心室點的T21低危人群中，選擇侵入性產(chǎn)前診斷率仍較高[15,16]。本研究中因選擇行胎兒超聲心動圖比例較低，未對相關數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計。

目前關于胎兒心室強光點多集中于遺傳學研究，一些學者發(fā)現(xiàn)胎兒心室強光點可能在其他方面和母體關系密切，認為目前胎兒心室強光點及腸道強回聲更多見于亞洲女性，和母體低體重指數(shù)關系密切，認為母親低體重指數(shù)可以作為篩查胎兒心室強光點及腸道強回聲的獨立危險因素[17]；2015年Huang等[18]篩查了上海1 720名孕婦，檢出伴隨心室強光點胎兒205例，與無心室點胎兒相比，孕婦呼吸道感染率升高，盡管具體機制不是很明了，提示我們胎兒心室強光點可能不單單是乳頭肌的小鈣化點，可能參與了機體其他功能。

近年來，隨著高通量測序技術的發(fā)展，無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(non-invasive prenatal testing，NIPT)在臨床應用越來越多，其從母體血中提取胎兒游離DNA進行生物信息學分析，檢測胎兒染色體非整倍體異常，對 T21、T18和T13的敏感性、特異性高，在一定情況下NIPT可作為介入性產(chǎn)前診斷的替代方法[19,20]。2017年美國母胎醫(yī)學聯(lián)盟提出游離DNA篩查聯(lián)合超聲篩查應用指南[21]：(1)在進行游離DNA篩查的孕11～14周孕婦，僅篩查頸項透明帶厚度(1B級)；(2)在游離DNA篩查陰性，但伴隨孤立性超聲軟指標之一，不應建議性侵入性產(chǎn)前診斷(2B)；(3)在游離DNA篩查陰性人群中，在沒有其他臨床指征的超聲軟指標，如脈絡叢囊腫、心室強光點，應描述其為不具有臨床意義的指標或稱之為正常變異(2B級)；(4)在沒有其他臨床意義的孤立性超聲軟陽性的女性中，如脈絡叢囊腫或心室強光點)，若早、中孕期篩查結(jié)果均為陰性，我們建議將該發(fā)現(xiàn)描述為不具有臨床意義的指標或正常變異(2B級)；(5)我們建議所有通過超聲顯示胎兒結(jié)構異常的女性應進行產(chǎn)前診斷染色體微陣列分子(1A級)；(6)不推薦常規(guī)游離DNA篩查微缺失(1B級)。

本研究結(jié)合以上研究表明，胎兒孤立性心室強光點不應作為侵入性產(chǎn)前診斷指征，可選擇行游離DNA篩查，若結(jié)果陰性，則考慮孤立性心室強光點無臨床意義或正常變異。本研究樣本量較大，共有1 443例合并心室強光點的胎兒進行了染色體核型分析，不僅分了非整倍體，對染色體結(jié)構異常進行了相關研究,但是孤立性心室點及不同位置心室點樣本量偏小，還需進一步加大樣本量。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.008

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李亞麗，050071 石家莊市，河北省人民醫(yī)院；

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2017-06-28)