林貴南 彭杰文

[摘要] 目的 探討安羅替尼在一線EGFR-TKI耐藥后T790M陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效與安全性。 方法 回顧性收集2018年1月～2019年12月本中心一線EGFR-TKI耐藥且EGFR T790M陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌病例，比較安羅替尼組和全身化療組的近期療效、生存情況及不良反應(yīng)。 結(jié)果 22例患者接受安羅替尼治療，PR 14例，SD 4例，PD 4例;而35例接受全身化療，其中PR 11例，SD 8例，PD 16例。安羅替尼組的ORR（63.6% vs. 31.4%，P=0.017）和DCR（81.8% vs. 54.3%，P=0.034）明顯高于全身化療組，安羅替尼組的中位PFS為5.3個(gè)月（4.1，6.5），而全身化療組僅為3.1個(gè)月（2.8，3.4），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。安羅替尼常見(jiàn)毒副反應(yīng)有乏力、高血壓、蛋白尿等，絕大部分為輕中度。 結(jié)論 在一線EGFR-TKI耐藥后EGFR T790M陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，安羅替尼比全身化療更加有效，且毒副反應(yīng)可耐受。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌;安羅替尼;EGFR T790M陰性;EGFR-TKI耐藥

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）31-0088-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of anlotinib in advanced non-small cell lung cancer with negative T790M after first-line EGFR-TKI resistance. Methods The first-line cases of advanced non-small cell lung cancer with EGFR-TKI resistance and negative EGFR T790M admitted to our center from January 2018 to December 2019 were collected retrospectively， and the short-term efficacy， survival and adverse reactions（ADRs）were compared between the anlotinib group and the systemic chemotherapy group. Results A total of 22 patients were treated with anlotinib， of which 14 cases got PR， 4 cases got SD and 4 cases got PD. While 35 cases were given systemic chemotherapy， of which 11 cases got PR， 8 cases got SD and 16 cases got PD. ORR（63.6% vs. 31.4%， P=0.017） and DCR（81.8% vs. 54.3%， P=0.034） in the anlotinib group were significantly higher than those in the systemic chemotherapy group. The median PFS in the anlotinib group was 5.3 months（4.1， 6.5）， and the median PFS in the systemic chemotherapy group was only 3.1 months（2.8， 3.4）， with the significant difference（P=0.001）. The common ADRs of anlotinib included fatigue， hypertension and proteinuria， most of which were mild to moderate. Conclusion In patients with advanced non-small cell lung cancer with negative EGFR T790M after first-line EGFR-TKI resistance， anlotinib is more effective than systemic chemotherapy， and its toxic side effects can be tolerated.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Anlotinib; Negative EGFR T790M; EGFR-TKI resistance

在晚期非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌中，大約有50%患者存在表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變，主要是EGFR19號(hào)外顯子缺失突變和21號(hào)外顯子點(diǎn)突變[1]。在合并有EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI），具有高效低毒的優(yōu)勢(shì)，成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[2]。然而，第一、二代EGFR-TKI在一線治療中，中位1年的時(shí)間會(huì)出現(xiàn)耐藥進(jìn)展，50%～60%患者的耐藥是與EGFR T790M突變有關(guān)[3]。針對(duì)繼發(fā)性EGFR T790M突變，開(kāi)發(fā)了第三代EGFR-TKI藥物奧希替尼，AURA3研究證實(shí)在繼發(fā)性EGFR T790M陽(yáng)性患者中，奧希替尼完勝化療，成為首選推薦方案[4]。但是，對(duì)于一線EGFR-TKI耐藥后無(wú)繼發(fā)性EGFR T790M突變，僅能接受含鉑雙藥化療方案，其有效性低，且副作用大，需要尋找更加有效的治療方案。

安羅替尼屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（Fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（Platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）等通路，全面阻斷腫瘤血管新生，強(qiáng)力抑制腫瘤細(xì)胞增殖[5]。ALTER 0303研究證實(shí)，安羅替尼用于晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療，中位的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.4個(gè)月，總生存時(shí)間為9.6個(gè)月，同時(shí)毒副反應(yīng)可耐受[6]。同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)顯示，安羅替尼能通過(guò)抑制FGFR1信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥[7]。

由于一線EGFR-TKI耐藥后T790M陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受全身化療的效果差，且安羅替尼在難治性晚期非小細(xì)胞肺癌中具有高效、低毒，以及有逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥的潛能，因此，本研究旨在探討安羅替尼在一線EGFR-TKI耐藥且無(wú)繼發(fā)性EGFR T790M突變的晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集本中心在2018年1月～2019年12月期間收治的晚期非小細(xì)胞肺癌病例。納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：（1）經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌;（2）影像學(xué)檢查確定臨床分期為Ⅳ期;（3）年齡18～75歲;（4）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)（Eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）評(píng)分為0～2分;（5）合并有EGFR19號(hào)外顯子缺失突變或21號(hào)外顯子點(diǎn)突變;（6）一線治療方案為第一或二代EGFR-TKI，如吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼或阿法替尼;且療效評(píng)估為腫瘤穩(wěn)定或腫瘤緩解;（7）一線EGFR-TKI出現(xiàn)耐藥進(jìn)展后，基因檢測(cè)明確EGFR T790M為陰性;（8）二線治療方案為安羅替尼或含鉑的培美曲塞方案化療;（9）至少有一個(gè)可測(cè)量病灶（符合實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版的要求）。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批。所有患者在入組前均被告知研究的相關(guān)利弊及風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)。

回顧性收集本中心在2018年1月～2019年12月期間收治的晚期非小細(xì)胞肺癌病例，共收集符合入選標(biāo)準(zhǔn)病例為58例，其中接受安羅替尼治療22例（安羅替尼組），接受全身化療（全身化療組）35例，隨訪截止時(shí)間為2020年2月29日。兩組患者的年齡、性別、吸煙史、ECOG PS評(píng)分、EGFR突變類(lèi)型、既往EGFR-TKI類(lèi)型、既往EGFR-TKI療效及腦轉(zhuǎn)移等基線臨床特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥物集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20180003，10 mg/粒）用法：10 mg/（次·d），連續(xù)服用14 d，休息7 d，21 d為一個(gè)療程，直到毒副反應(yīng)不能耐受或出現(xiàn)疾病進(jìn)展?；煼桨福喉樸K（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021362，20 mg/支）用法：25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天;注射用培美曲塞二鈉（禮來(lái)制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080529，500 mg/支）用法：500 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每21天為一個(gè)療程，最多4～6個(gè)療程，獲得疾病穩(wěn)定或腫瘤緩解時(shí)，改為培美曲塞二鈉單藥維持，500 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每21天為一個(gè)療程，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受毒副反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]1.1 版評(píng)價(jià)腫瘤客觀療效，分為完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）?？陀^緩解率（Object response rate，ORR）定義為CR和PR病例數(shù)在可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比;疾病控制率（Disease control rate，DCR）定義為CR、PR和SD病例數(shù)在可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比。無(wú)進(jìn)展生存（Progression-free survival，PFS）定義為患者從首次化療或安羅替尼治療至任何有記錄的影像學(xué)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間，當(dāng)最后一次隨訪時(shí)未發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡，或死亡發(fā)生于疾病進(jìn)展之前，則記為刪失事件。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)4.03版評(píng)價(jià)藥物的安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析，以Log-rank檢驗(yàn)分析兩組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

安羅替尼組22例患者，其中PR 14例，SD 4例，PD 4例;全身化療組35例患者，其中PR 11例，SD 8例，PD 16例。安羅替尼組的ORR明顯高于全身化療組（63.6% vs. 31.4%，P=0.017），同樣在DCR方面，安羅替尼組明顯高于全身化療組（81.8% vs. 54.3%，P=0.034）;安羅替尼組的中位PFS為5.3個(gè)月（4.1，6.5），而全身化療組僅為3.1個(gè)月（2.8，3.4），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。見(jiàn)表2、圖1。

2.2 兩組的毒副反應(yīng)比較

安羅替尼組的主要毒副反應(yīng)為非血液學(xué)方面，如高血壓、蛋白尿、乏力等，絕大數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，可耐受;而在血液學(xué)方面的毒副反應(yīng)發(fā)生率低。相反，全身化療組的最主要毒副反應(yīng)是血液學(xué)方面，但多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。見(jiàn)表3。

3 討論

晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用單純的含鉑雙藥化療方案治療，中位生存時(shí)間為11個(gè)月;而對(duì)于存在EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受EGFR-TKI靶向治療，中位生存時(shí)間為28個(gè)月，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，開(kāi)啟了肺癌精準(zhǔn)治療。但是，對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，一線使用EGFR-TKI靶向治療，中位的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間僅為10～13個(gè)月，大約50%的耐藥患者出現(xiàn)新的基因突變，即EGFR T790M。奧希替尼作為第三代EGFR-TKI，能克服繼發(fā)性T790M突變，AURA 3研究顯示奧希替尼在繼發(fā)性T790M突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，中位PFS為10.1個(gè)月[10]。然而，仍有一半的EGFR-TKI耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌未見(jiàn)繼發(fā)T790M突變，后線治療僅能接受含鉑雙藥化療，其中位PFS為4.4個(gè)月，ORR為30%，預(yù)后差[11]。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，納武單抗、帕博利珠單抗取代多西他賽成為了二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[12]。然而在EGFR突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌中，二線接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，相對(duì)于化療，沒(méi)有生存優(yōu)勢(shì)（HR=1.11，P=0.005），原因可能與此類(lèi)患者的PD-L1表達(dá)低、腫瘤突變負(fù)荷低有關(guān)[13-14]。因此，需要尋找更加有效的藥物去治療EGFR-TKI耐藥且T790M突變陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌。

安羅替尼屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，作用于VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFR αβ、EGFR和干細(xì)胞因子受體等通路，能抑制腫瘤血管形成和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[5，15]。基礎(chǔ)研究顯示，聯(lián)合抑制VEGF和EGFR信號(hào)通路，可以降低EGFR-TKI耐藥并提高其抗腫瘤活性[16]。同時(shí)，安羅替尼能通過(guò)抑制FGFR1信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥[7]。ALTER 0303研究證實(shí)在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，三線安羅替尼的療效明顯優(yōu)于安慰劑組，具有更高的ORR（10.0% vs. 0%，P=0.028）和更長(zhǎng)的PFS（5.4 vs. 1.4個(gè)月，P<0.0001）[6]。

本研究結(jié)果顯示，一線EGFR-TKI耐藥且T790M陰性的晚期非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者中，單純化療安羅替尼組的ORR明顯高于全身化療組（63.6% vs. 31.4%，P=0.017），同樣在DCR方面，安羅替尼組明顯高于全身化療組（81.8% vs. 54.3%，P=0.034）;相對(duì)于全身化療組，安羅替尼組具有更長(zhǎng)的中位PFS（5.3個(gè)月 vs. 3.1個(gè)月，P=0.001）。雖然安羅替尼的有效性優(yōu)于全身化療，但是，其中位PFS僅為5.3個(gè)月，對(duì)臨床管理這類(lèi)患者提出了挑戰(zhàn)。可以通過(guò)EGFR敏感突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療方案演變中借鑒經(jīng)驗(yàn)[1，17]。晚期軟組織肉瘤中安羅替尼聯(lián)合化療獲得較好的療效且耐受性可，為兩者聯(lián)合提高了一定的研究基礎(chǔ)[18]。因此，安羅替尼聯(lián)合化療也許是未來(lái)肺癌治療的研究方向。

安羅替尼的毒副反應(yīng)主要集中在非血液學(xué)方面，如高血壓、蛋白尿、乏力等，ALTER 0303研究中僅9%患者因副反應(yīng)需要降低劑量，同時(shí)推薦治療方案為用藥2周、停藥1周，降低藥物長(zhǎng)期暴露時(shí)間。因此，安羅替尼具有很好的安全性[6]。

綜上所述，安羅替尼在EGFR-TKI耐藥且T790M突變陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中具有一定的療效，且副反應(yīng)可耐受;但由于本研究屬于回顧性，且樣本量偏少，仍需要前瞻性大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2020-06-08）