吳文彬 陳昌枝

【摘要】 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）為肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 慢性阻塞性肺疾病尤其急性加重期合并肺栓塞的發(fā)生率較高， 通過分析近期發(fā)表的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)， 研究慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的危險(xiǎn)因素、診斷手段、預(yù)防及治療現(xiàn)狀。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病 ;肺栓塞;危險(xiǎn)因素

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.07.083

慢性阻塞性肺疾病居全球死亡原因的第四位， 是一種常見病、多發(fā)病， 嚴(yán)重危害著人類的健康。我國(guó)40歲以上人群調(diào)查中慢性阻塞性肺疾病患病率高達(dá)8.2%。慢性阻塞性肺疾病急性加重是慢性阻塞性肺疾病患者死亡的重要因素。肺栓塞（PE）是較常見的呼吸系統(tǒng)疾病， 主要起因于深靜脈血栓形成， 最常見的類型是肺血栓栓塞癥（PTE）， 未經(jīng)治療者病死率可達(dá)30%， 得到及時(shí)診斷和正確治療者病死率可降至8%。慢性阻塞性肺疾病是肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 國(guó)內(nèi)外研究報(bào)

道[1， 2]， 慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞的發(fā)生率波動(dòng)于3.3%～33.0%?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果表明， 20%～30%的非感染因素所致慢性阻塞性肺疾病急性加重者合并肺栓塞[3]。因慢性阻塞性肺疾病患者合并肺栓塞時(shí)可無特殊臨床癥狀， 當(dāng)慢性阻塞性肺疾病合并肺血栓栓塞癥時(shí)， 極易被漏診及誤診， 延誤病情， 增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及死亡率。慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的問題已得到較多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注及研究。本文就慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的危險(xiǎn)因素及診治現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 危險(xiǎn)因素

1. 1 吸煙 吸煙是慢性阻塞性肺疾病最重要的危險(xiǎn)因素。慢性阻塞性肺疾病患者中吸煙者較不吸煙者， 表現(xiàn)出呼吸道癥狀和肺功能下降更明顯， 更高的第1秒用力呼氣容積（FEV1）年下降率及病死率[4]。吸煙能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞合成， 提升血小板活性， 積極釋放前列環(huán)素， 并損傷血管內(nèi)皮。針對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者， 吸煙可加重其血液的高凝狀態(tài)， 造成急性加重期患者氣道炎癥加重高危因素， 是靜脈血栓栓塞癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1. 2 老齡 研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)[5]， >40歲的成人發(fā)病率為9%～10%， >70歲

的發(fā)病率預(yù)計(jì)達(dá)到20%～30%。隨著年齡的增加， 人體中組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的凝血作用， 以及血漿中凝血因子Ⅴ、Ⅶ活性均顯著增強(qiáng)， 抗凝及纖溶作用隨之呈現(xiàn)減弱狀態(tài)。另外， 患者的血液處于高凝狀態(tài)， 血小板粘附和聚集作用亢進(jìn)。上述情況均利于血栓發(fā)生。

1. 3 血液粘滯度增高 因高碳酸血癥刺激骨髓造血功能、長(zhǎng)時(shí)間缺氧， 慢性阻塞性肺疾病患者出現(xiàn)血液粘滯度增高。此外， 血流緩慢、酸堿失衡、脫水、紅細(xì)胞變形能力下降均造成血液高凝狀態(tài)[6]。上述因素均可促進(jìn)血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞聚集， 造成紅細(xì)胞聚集形成血栓， 啟動(dòng)血液的凝血過程， 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。

1. 4 血管內(nèi)皮損傷 血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能正常是調(diào)節(jié)機(jī)體凝血、抗凝和纖溶平衡的重要機(jī)制之一， 主要體現(xiàn)于抗凝作用及促進(jìn)纖溶作用方面。內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞， 抗凝作用發(fā)生障礙， 表現(xiàn)出明顯的促凝作用。慢性阻塞性肺疾病是以系統(tǒng)性炎癥為主要表現(xiàn)的疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重的急性炎癥反應(yīng)與內(nèi)皮-凝血系統(tǒng)激活有關(guān)， 可形成血栓前狀態(tài)（PTS）， 為肺血栓栓塞癥發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵誘因。慢性阻塞性肺疾病低氧血癥會(huì)加重血小板在肺的聚集， 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞， 導(dǎo)致血栓形成。

1. 5 激素的使用 糖皮質(zhì)激素過剩成為靜脈血栓形成的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素[7]。發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE）風(fēng)險(xiǎn)和內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素過量有密切相關(guān)性， 但是其是否適合外源性糖皮質(zhì)激素并未明確[8]。使用糖皮質(zhì)激素后， 在健康的志愿者中， 能夠顯著增強(qiáng)血液凝血因子Ⅶ、Ⅷ和Ⅺ的活性[7]。一項(xiàng)大規(guī)模病例（>20000例）的對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， 應(yīng)用激素發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)均升高4倍， 不論使用時(shí)間及劑量， 最大日劑量時(shí)風(fēng)險(xiǎn)升高10倍[8]。

慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的危險(xiǎn)因素很多， 任何可導(dǎo)致靜脈血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)的因素均可誘發(fā)肺血栓栓塞癥的發(fā)生。

2 診斷方法

擬診相關(guān)檢查：血漿D-二聚體、動(dòng)脈血?dú)夥治?、血漿肌鈣蛋白、腦鈉肽（BNP）和N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心電圖、胸部X線片及超聲心動(dòng)圖等。確診檢查包括CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）、核素肺通氣/灌注（V/Q）顯像、磁共振肺動(dòng)脈造影（MRPA）等。

2. 1 肺動(dòng)脈造影 肺動(dòng)脈造影是診斷肺血栓栓塞癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”， 敏感性（約98%）及特異性（95%～98%）均很高。肺血管內(nèi)造影劑充盈缺損是直接征象;肺動(dòng)脈造影劑靜脈回流延遲等是間接征象。因其為有創(chuàng)性檢查， 有發(fā)生致命性（約0.1%）或嚴(yán)重并發(fā)癥（約1.5%）的風(fēng)險(xiǎn)， 因此有嚴(yán)格的適應(yīng)證。近年來， 肺動(dòng)脈造影在肺血栓栓塞癥診斷中的地位已經(jīng)受到CT肺動(dòng)脈造影等無創(chuàng)確診檢查手段的挑戰(zhàn)。目前， 肺動(dòng)脈造影僅于經(jīng)無創(chuàng)檢查不能確診或擬行急性肺血栓栓塞癥介入治療或慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）手術(shù)治療時(shí)， 為獲得準(zhǔn)確的解剖定位及血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)而實(shí)施[9]。

2. 2 CT肺動(dòng)脈造影 CT肺動(dòng)脈造影對(duì)肺動(dòng)脈內(nèi)血栓的形態(tài)、部位及血管堵塞程度可直觀地顯示， 對(duì)診斷肺血栓栓塞癥有較高的敏感性及特異性， 因其無創(chuàng)、便捷的優(yōu)勢(shì)， 已成為確診肺血栓栓塞癥的首選檢查技術(shù)。直接征象表現(xiàn)為肺動(dòng)脈內(nèi)充盈缺損， 部分或完全包圍在不透光的血流之間（表現(xiàn)車軌征）， 或完全充盈缺損;間接征象有肺野楔形， 遠(yuǎn)端血管分支和中心肺動(dòng)脈擴(kuò)張減少或消失等。CT肺動(dòng)脈造影還可以顯示肺及肺外的其他胸部疾病。

2. 3 核素肺通氣/灌注顯像 具有無創(chuàng)性和敏感度較高的優(yōu)點(diǎn)， 但因?yàn)槭枪δ苄詸z查， 不能直接顯示肺動(dòng)脈管腔及栓子， 僅依據(jù)肺動(dòng)脈栓塞后繼發(fā)肺實(shí)變血流灌注缺損間接診斷肺血栓栓塞癥， 任何影響肺血流灌注的疾病， 如慢性阻塞性肺疾病、缺氧和大量吸煙等均可出現(xiàn)肺灌注缺損， 因此， 該方法僅用于診斷既往無嚴(yán)重心肺疾病或肺血栓栓塞癥病史， 且X線胸片無異常的疑診肺血栓栓塞癥患者[10]。

2. 4 磁共振肺動(dòng)脈造影 直接顯示肺動(dòng)脈內(nèi)血栓及肺栓塞所致的低灌注區(qū)， 而確診肺血栓栓塞癥， 對(duì)段以下肺血栓栓塞癥診斷價(jià)值有限。優(yōu)點(diǎn)避免了注射碘造影劑的缺點(diǎn)， 與CT肺動(dòng)脈造影相比， 患者更易于接受。用于碘造影劑過敏、腎功能嚴(yán)重受損或妊娠的患者。

2. 5 超聲心動(dòng)圖 在提示診斷和除外其他心血管疾患方面有重要價(jià)值?？勺鳛槲ｋU(xiǎn)分層的重要依據(jù)， 并可床邊檢查， 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的疑似肺血栓栓塞癥者有診斷及排除診斷價(jià)值。若在右心系統(tǒng)（右心房、右心室及肺動(dòng)脈）發(fā)現(xiàn)血栓， 并臨床表現(xiàn)符合肺血栓栓塞癥， 可作出診斷。

2. 6 D-二聚體 血漿D-二聚體是繼發(fā)性纖維溶解標(biāo)志物， 為可溶性特異性降解產(chǎn)物。另外因血栓纖維蛋白溶解， 在血栓栓塞時(shí)使其血中濃度升高。存在很多的影響因素， D-二聚體用于評(píng)估慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作合并肺栓塞的陰性預(yù)測(cè)值高， 但陽性預(yù)測(cè)值低（敏感度為92%～100%， 特異度僅為40%～43%）。若缺乏呼吸系統(tǒng)感染癥狀且D-二聚體≥0.5 ng/L， 則是慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作合并肺栓塞的有意義的預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。

盡管目前診斷方法已有很大的發(fā)展， 由于慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的發(fā)病過程較為隱匿， 癥狀亦缺乏特異性， 確診需特殊的檢查技術(shù)， 是肺血栓栓塞癥的檢出率偏低， 臨床上仍存在較嚴(yán)重的漏診和誤診顯像， 對(duì)此應(yīng)當(dāng)給予充分關(guān)注。

3 預(yù)防及治療

對(duì)于慢性阻塞性肺疾病， 尤其急性加重期， 應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防血栓形成具有重要的作用。慢性阻塞性肺疾病急性加重期診治中國(guó)專家共識(shí)[12]提出慢性阻塞性肺疾病急性加重并發(fā)肺栓塞的預(yù)防：不管是否有血栓栓塞性疾病史， 針對(duì)對(duì)臥床、紅細(xì)胞增多癥患者， 均需使用肝素或低分子肝素抗凝治療。由于肺栓塞治療方案與分型密切關(guān)系， 而文獻(xiàn)報(bào)道慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞患者80%為外周型肺栓塞[13]， 也有學(xué)者認(rèn)為50%為中央型肺栓塞[14]， 為預(yù)防致命性肺栓塞， 應(yīng)給予合理的治療。2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）急性肺栓塞指南中并未特意指出合并慢性阻塞性肺疾病患者的治療方案， 而是需要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層及臨床分期決定治療方案[15]。

綜上所述， 肺栓塞是住院慢性阻塞性肺疾病患者的嚴(yán)重合并癥， 應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防血栓形成在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的管理中具有重要作用。慢性阻塞性肺疾病急性加重期的管理原則包括：應(yīng)用支氣管舒張劑、系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療、應(yīng)用抗生素和無創(chuàng)通氣等， 對(duì)長(zhǎng)期臥床、代償性紅細(xì)胞增多等者， 均需使用肝素或低分子肝素抗凝。

參考文獻(xiàn)

[1] Choi KJ， Cha SI， Shin KM， et al. Prevalence and predictors of pulmonary embolism in Korean patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Respiration， 2013， 85（3）：203-209.

[2] 王同生， 毛毅敏， 孫瑜霞， 等. 非顯性因素所致慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺栓塞的臨床特征與相關(guān)因素分析. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2012， 35（4）：259-263.

[3] Rizkallah J， Man SFP， Sin DD . Prevalence of Pulmonary Embolism in Acute Exacerbations of COPD A Systematic Review and Metaanalysis. Chest， 2008， 135（3）：786-793.

[4] Kohansal R， Martinez-Camblor P， Agustí A， et al. The natural history of chronic airflow obstruction revisited： an analysis of the Framingham offspring cohort. Am J Respir Crit Care Med， 2009， 180（1）：3-10.

[5] Malerba M， Clini E， Malagola M， et al. Platelet activation as a novel mechanism of atherothrombotic risk in chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Hematol， 2013， 6（4）：475-483.

[6] Shi XS， Li HY. Anticoagulation therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease in the acute exacerbation stage. Exp Ther Med， 2013， 5（5）：1367-1370.

[7] Zaane BV， Nur E， Squizzato A， et al. Systematic review on the effect of glucocorticoid use on procoagulant， anti-coagulant and fibrinolytic factors. Journal of Thrombosis & Haemostasis， 2010， 8（11）：2483-2493.

[8] Stuijver DJ， Majoor CJ， van Zaane B， et al. Use of oral glucocorticoids and the risk of pulmonary embolism： a population-based case-control study. Chest， 2013， 143（5）：1337-1342.

[9] 鐘南山， 劉又寧， 王辰， 等. 呼吸病學(xué). 第2版 . 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2003：580-587.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)肺血管病學(xué)組. 急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2015）. 中華心血管病雜志， 2016， 44（3）：197-211.

[11] 何志義， 鐘小寧. 慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的現(xiàn)狀與診治需關(guān)注的問題. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）， 2013， 7（15）：10-12.

[12] 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組. 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2017年更新版）. 國(guó)際呼吸雜志， 2017， 37（14）：1041-1057.

[13] Akpinar EE， Hosgun D， Akpinar S， et al. Incidence of pulmonary embolism during COPD exacerbation. J Bras Pneumol， 2014， 40（1）：38-45.

[14] Gunen H， GUlbas G， In E， et al. Venous thromboemboli and exacerbations of COPD. Eur Respir J， 2010， 35（6）：1243-1248.

[15] Konstantinides S， Torbicki A， Agnelli G， et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Kardiol Pol， 2014， 72（11）：997-1053.

[收稿日期：2019-07-11]